Er wordt gelukkig veel onderzoek gedaan naar het effect van melatonine bij de behandeling van patiënten met COVID-19. Eind december 2021 waren er elf studies naar het effect van melatonine bij COVID-19 gepubliceerd. Bij twee studies werd melatonine gegeven aan positief geteste patiënten met milde klachten. Hun ziektebeloop was milder in vergelijking met mensen die géén melatonine kregen. Ook hadden ze minder kans op ziekenhuisopname.
Bij zeven studies werd melatonine gegeven aan patiënten met ernstige klachten die met COVID-19 in het ziekenhuis belandden. Bij de patiënten die melatonine kregen was het ziektebeloop milder, was de kans op IC-opname kleiner evenals de kans op overlijden.
In twee studies werd gekeken naar het preventieve effect van melatonine. Op testlocaties werd gekeken naar gebruik van medicijnen en supplementen. Mensen die vanwege luchtwegklachten op COVID-19 getest werden en melatonine gebruikten werden twee- tot bijna driemaal minder vaak positief getest dan de mensen die geen melatonine gebruikten.
De kwaliteit van de meeste studies is overigens niet optimaal. Dit heeft waarschijnlijk te maken met de haast waarin is begonnen met het onderzoek en met de wens om zo snel mogelijk te kunnen publiceren.
Publicaties over gebruik van melatonine bij milde klachten
In het onderzoek van Lissoni (2020) werd aan dertig patiënten met milde klachten 20 mg melatonine ’s avonds voorgeschreven. Aan zestien van hen werd bovendien 10 mg cannabidiol voorgeschreven. Daarnaast kregen ze de daar toen gangbare ondersteunende medicatie met paracetamol en een lage dosis dexamethason. De controlegroep van eveneens dertig patiënten met milde COVID-19-klachten kregen alleen paracetamol en dexamethason voorgeschreven. Geen van de met melatonine behandelde patiënten werd zo ziek dat ze in het ziekenhuis moesten worden opgenomen. Van de dertig patiënten die géén melatonine kregen belandden er vijf (17%) wel in het ziekenhuis. Ook bleken de mensen die met melatonine werden behandeld minder klachten te krijgen.
In het onderzoek van Alizadeh (2021) werden veertien COVID-19-patiënten met milde klachten behandeld met 6 mg melatonine ’s avonds. De resultaten van de behandeling werden vergeleken met zeventien COVID-19-patiënten met milde klachten, die géén melatonine kregen. Alle patiënten kregen verder de toen gebruikelijke medicatie (hydroxychloroquine, paracetamol en naproxen). Bij controle veertien dagen na aanvang van de behandeling waren twaalf van de veertien (87%) met melatonine behandelde patiënten klachtenvrij; van de 17 patiënten in de controlegroep waren er acht (47%) klachtenvrij.
Publicaties over gebruik van melatonine bij ernstige klachten
In vier van de zeven studies werd de invloed van melatonine op het sterfterisico onderzocht bij COVID-19-ziekenhuispatiënten. In deze vier onderzoeken bleek melatonine de sterftekans te verkleinen. Daarbij was een dosis van 10 mg melatonine duidelijk effectiever dan een lagere dosis.
Ramlall (2020) onderzocht in dossiers van 791 COVID-19-patiënten die op de IC werden beademd, wie wel en wie niet melatonine had gebruikt. Daarbij bleek het sterfterisico van de patiënten die melatonine gebruikten bijna tienmaal lager dan bij degenen die geen melatonine kregen. Over de dosis melatonine werd helaas niets bekend.
In het onderzoek door Sánchez-González (2020) werd in de dossiers van 2463 op de longafdeling opgenomen COVID-19-patiënten onderzocht of er een verschil in ziektebeloop was tussen patiënten die wegens slaapproblemen melatonine hadden gekregen (dosis variërend van 2 tot 6 mg). Daarbij bleek dat het sterfterisico voor de COVID-19-patiënten die melatonine hadden gebruikt ruim tweemaal lager was dan voor de patiënten die geen melatonine hadden gekregen.
Ook Hasan (2021) onderzocht of een behandeling met melatonine een gunstig effect zou kunnen hebben op complicaties (zoals trombose en bloedvergiftiging) en sterfte aan COVID-19. In dit onderzoek kregen 82 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten behalve de standaardbehandeling 10 mg melatonine voorgeschreven. Een controlegroep van 76 patiënten kreeg alleen de standaardbehandeling. In de melatoninegroep kregen patiënten significant minder vaak complicaties als trombose (11% tegen 24%) en bloedvergiftiging (8,5% tegen 35,5%). Ook de sterftekans in de melatoninegroep was in de melatoninegroep significant lager (1%) dan in de controlegroep (17%).
Mousavi (2021) onderzocht het effect van melatonine bij ziekenhuispatiënten met COVID-19. 48 patiënten kregen naast de standaardbehandeling 3 mg melatonine voorgeschreven. Een even grote groep kreeg alleen de standaardbehandeling en fungeerde als controlegroep. De standaardbehandeling bestond uit onder meer hydroxychloroquine, atazanavir, prednisolon en naproxen. De mate van ziek-zijn tijdens de behandeling verbeterde in de melatoninegroep nauwelijks sneller dan in de controlegroep. Wel was de hoeveelheid zuurstof in het bloed (saturatie) bij patiënten in de melatoninegroep significant hoger dan bij patiënten in de controlegroep. In de melatoninegroep was de sterfte iets lager (1 van de 48) dan in de controlegroep (3 van de 48). Opgemerkt kan worden dat de dosis melatonine veel te laag was.
In de 3 andere studies bij in het ziekenhuis opgenomen COVID-19 patiënten werd de invloed van gebruik van melatonine op het beloop van de ziekteverschijnselen onderzocht. Melatonine bleek een gunstige invloed te hebben op het ziektebeloop, maar het effect was beperkt.
Het onderzoek van Darban (2021) werd verricht bij twintig ernstig zieke COVID-19-patiënten. De helft van hen kreeg behalve de standaardbehandeling viermaal daags melatonine (6 mg), vitamine C (2 g) en zinksulfaat (50 mg). De controlegroep kreeg alleen de standaardbehandeling. Deze bestond uit azitromycine, prednisolon, lopinavir en ritonavir. Het ziektebeloop in de melatoninegroep was nauwelijks gunstiger dan in de controlegroep. Het aantal patiënten dat deelnam aan het onderzoek is in feite te klein om conclusies te trekken.
In het onderzoek van Hosseini (2021) kregen twintig in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten behalve de standaardbehandeling ’s avonds 9 mg melatonine. De controlegroep kreeg alleen de standaardbehandeling. Deze bestond uit antibiotica, antivirale middelen en prednisolon. De patiënten in de melatoninegroep vertoonden een sneller herstel. Hun opnameduur was de helft korter dan die van de patiënten in de controlegroep (11 dagen tegen 21 dagen). Bij alle patiënten vond uitgebreid onderzoek plaats naar allerlei stoffen in het bloed die een maat zijn voor de werking van het immuunsysteem. Daarbij bleek de hoeveelheid cytokinen in het bloed van patiënten in de melatoninegroep veel minder verhoogd te zijn dan in de controlegroep. Dit is een belangrijke uitkomst. Het vrijkomen van een te grote hoeveelheid cytokinen is namelijk een belangrijke oorzaak voor het ernstige beloop van de longontsteking bij COVID-19 (cytokinenstorm) met uiteindelijk een hoog sterfterisico.
Het onderzoek van Farnoosh (2021) werd uitgevoerd bij 74 patiënten die met milde tot matige COVID-19-klachten naar het ziekenhuis werden verwezen. In dit onderzoek werd melatonine driemaal daags 3 mg dubbelblind gegeven. Vanwege het grote aantal uitvallers konden slechts van 44 patiënten gegevens worden verwerkt. In de melatoninegroep (24 patiënten) was het ziektebeloop wat milder dan in de controlegroep (20 patiënten). Bij geen van de patiënten in de melatoninegroep was een opname op de intensive care nodig, tegen twee in de controlegroep. De duur tot volledig herstel was in de melatoninegroep duidelijk korter (15 tegen 30 dagen).
Niet opgenomen in de meta-analyse is een later verschenen publicatie van Bologna (december 2021). Hierin werden 40 in het ziekenhuis opgenomen COVOD-19 patiënten behandeld met melatonine. Een even grote controlegroep kreeg geen melatonine. In eerste instantie had het onderzoek als doel om te kijken of de met melatonine behandelde groep patiënten minder slaapproblemen zou hebben. Dat laatste bleek het geval. De met melatonine behandelde groep sliep per nacht een uur langer dan de groep die geen melatonine kreeg. Ook was het aantal perioden dat patiënten in de war waren (delirium) in de met melatonine behandelde groep bijna de helft kleiner was.
Hoewel het onderzoeken van de invloed van melatonine op het beloop van de ziekte niet primair het doel van het onderzoek was, werd hier na afloop toch een dossieronderzoek aan gewijd. Daaruit bleek dat de noodzaak van zuurstoftoediening aan patiënten in de melatoninegroep ruim de helft lager lag dan in de melatoninegroep. Het aantal dagen op de IC was in de melatoninegroep bijna de helft kleiner.
Publicaties over preventief gebruik van melatonine
In twee studies werd gekeken naar een mogelijk preventief effect van melatonine. Bij deze studies werd op testlocaties gekeken of er bij mensen die op COVID-19 getest werden een verschil bestond in melatoninegebruik tussen mensen die een positieve en die een negatieve testuitslag kregen. Dit bleek duidelijk het geval te zijn.
In de studie van Jehi (2020) werd aan iedereen die zich vanwege klachten op COVID-19 liet testen gevraagd welke medicijnen en supplementen ze gebruikten. Van de 11.672 mensen die een test ondergingen gebruikten 529 melatonine. In die groep testten ruim tweemaal zo weinig mensen positief dan in de groep die geen melatonine gebruikte.
In een vergelijkbare studie van Zhou (2020) werd in de medische dossiers van 26.779 mensen die waren getest op COVID-19 gekeken naar medicijngebruik. Daarbij werd gevonden dat van de mensen die melatonine gebruikten er tweemaal zo weinig positieve testten dan de mensen die geen melatonine gebruikten.
Lopend onderzoek
Er loopt nog een groot dubbelblind onderzoek naar het preventieve effect van melatonine bij COVID-19 in een aantal Spaanse ziekenhuizen. Het onderzoek wordt uitgevoerd bij mensen die in de gezondheidszorg werken en daarmee een verhoogd risico lopen op infectie met het coronavirus. Deelnemers worden vooraf op COVID-19 getest, omdat alleen gezondheidsmedewerkers die nog geen corona hebben gehad, meedoen aan het onderzoek.
Voor het onderzoek moeten de deelnemers elke avond voor het slapengaan een tablet innemen. De helft van de deelnemers krijgt een tablet met 2 mg melatonine en de andere helft een placebo. Tijdens het onderzoek wordt bijgehouden of de deelnemers ziekteverschijnselen (zoals keelpijn, hoesten en koorts) krijgen. Na drie maanden wordt bij iedereen een bloedtest gedaan om vast te stellen wie een corona-infectie heeft doorgemaakt.
Het onderzoek heeft twee doelen. Allereerst om te zien of gezondheidswerkers die melatonine krijgen en tijdens het onderzoek een corona-infectie oplopen, daar minder ziek van worden dan mensen die het placebo slikken. Het tweede doel is vast te stellen of mensen die besmet raken en melatonine slikken, misschien zo weinig ziekteverschijnselen ontwikkelen dat het niet eens opvalt dat ze een corona-infectie doormaken. Dat komt pas aan het licht als in de bloedtest die na drie maanden wordt afgenomen, antistoffen tegen het coronavirus worden aangetroffen.
Bronnen
Lissoni P, Rovelli F, Monzon A, Messina G, Porta E, Porro G, et al. COVID-19 Disease as an Acute Angiotensin 1-7 Deficiency: A Preliminary Phase 2 Study with Angiotensin 1-7 in Association with Melatonin and Cannabidiol in Symptomatic COVID-19 Infected Subjects. J Infectiology. 2020; 3(2): 13-16.
Alizadeh Z, Keyhanian N, Ghaderkhani S, Dashti-Khavidaki S, Shokouhi Shoormasti R, Pourpak Z. A Pilot Study on Controlling Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Inflammation Using Melatonin Supplement. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2021 Aug 7;20(4):494-499.
Ramlall V, Zucker J, Tatonetti N. Melatonin is significantly associated with survival of intubated COVID-19 patients. medRxiv [Preprint]. 2020 Oct 18
Sánchez-González MÁ, Mahíllo-Fernández I, Villar-Álvarez F, Llanos L. What if melatonin could help COVID-19 severe patients? J Clin Sleep Med. 2021 Jul 20.
Hasan ZT, Atrakji DMQYMAA, Mehuaiden DAK. The Effect of Melatonin on Thrombosis, Sepsis and Mortality Rate in COVID-19 Patients. Int J Infect Dis. 2021 Oct 12;114:79-84.
Mousavi SA, Heydari K, Mehravaran H, Saeedi M, Alizadeh-Navaei R, Hedayatizadeh-Omran A, Shamshirian A. Melatonin effects on sleep quality and outcomes of COVID-19 patients: An open-label, randomized, controlled trial. J Med Virol. 2022 Jan;94(1):263-271.
Darban M, Malek F, Memarian M, Gohari A, Kiani A, Emadi A, et al. Efficacy of High Dose Vitamin C, Melatonin and Zinc in Iranian Patients with Acute Respiratory Syndrome due to Coronavirus Infection: A Pilot Randomized Trial. J Cell Mol Anesth.2021;6(2):164-7
Hosseini A, Esmaeili Gouvarchin Ghaleh H, Aghamollaei H, Fasihi Ramandi M, Alishiri G, Shahriary A, Hassanpour K, Tat M, Farnoosh G. Evaluation of Th1 and Th2 mediated cellular and humoral immunity in patients with COVID-19 following the use of melatonin as an adjunctive treatment. Eur J Pharmacol. 2021 Aug 5;904:174193.
Farnoosh G, Akbariqomi M, Badri T, Bagheri M, Izadi M, Saeedi-Boroujeni A, Rezaie E, Ghaleh HEG, Aghamollaei H, Fasihi-Ramandi M, Hassanpour K, Alishiri G. Efficacy of a Low Dose of Melatonin as an Adjunctive Therapy in Hospitalized Patients with COVID-19: A Randomized, Double-blind Clinical Trial. Arch Med Res. 2021 Jun 23:S0188-4409(21)00141-7.
Jehi L, Ji X, Milinovich A, et al. Individualizing risk prediction for positive COVID-19 testing: results from 11,672 patients. Chest. 2020 Oct;158(4):1364-1375.
Zhou Y, Hou Y, Shen J, Mehra R, Kallianpur A, Culver DA, Gack MU, Farha S, Zein J, Comhair S, Fiocchi C, Stappenbeck T, Chan T, Eng C, Jung JU, Jehi L, Erzurum S, Cheng F. A network medicine approach to investigation and population-based validation of disease manifestations and drug repurposing for COVID-19. PLoS Biol. 2020 Nov 6;18(11):e3000970.
Bologna C, Madonna P, Pone E. Efficacy of Prolonged-Release Melatonin 2 mg (PRM 2 mg) Prescribed for Insomnia in Hospitalized Patients for COVID-19: A Retrospective Observational Study. J Clin Med. 2021 Dec 14;10(24):5857. doi: 10.3390/jcm10245857. PMID: 34945156; PMCID: PMC8705392.
García IG, Rodriguez-Rubio M, Mariblanca AR, et al. A randomized multicenter clinical trial to evaluate the efficacy of melatonin in the prophylaxis of SARS-CoV-2 infection in high-risk contacts (MeCOVID Trial): A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21(1):466. Published 2020 Jun 3.
