Melatoninestapeling is het ontstaan van zeer hoge melatoninespiegels in het bloed bij mensen die melatonine slikken in een voor hen veel te hoge dosis. Daarbij kan het zijn dat men inderdaad een veel te hoge dosis slikt, bijvoorbeeld 20 mg of hoger. Meestal komt melatoninestapeling echter voor bij mensen die een op zich normale dosis slikken, maar melatonine veel te traag afbreken.
Een te trage afbraak van melatonine komt voor bij ongeveer één op de twaalf mensen. De oorzaak is een onvoldoende actief zijn van het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van melatonine in de lever.
Hoe wordt melatonine afgebroken?
Melatonine wordt in de lever afgebroken door een speciaal enzym: het zogeheten CYP1A2-enzym. Dit afbreken gebeurt onder normale omstandigheden zo snel, dat van een ingenomen tablet melatonine maar 15 procent uiteindelijk de bloedbaan bereikt. Bij ongeveer één op de twaalf mensen is dit enzym echter onvoldoende actief. Dit heeft niets te maken met een ziekte van de lever, maar wordt veroorzaakt door een – op zich verder onschuldige – zeer kleine chromosoomafwijking (polymorfisme in het CYP1A2-gen), die bij ongeveer 8 procent van de mensen bestaat. De medische term hiervoor is ‘CYP1A2 poor metaboliser’. Als deze mensen melatonine slikken, bereikt aanzienlijk meer dan 15 procent van de ingenomen dosis melatonine het bloed. Tegelijk doet het lichaam er veel langer over om de ingenomen dosis weer af te breken. Daardoor staat een dosis van 1 mg bij mensen die melatonine te traag afbreken gelijk aan 10 mg bij mensen die melatonine normaal snel afbreken.
Normale en trage afbraak van melatonine
Hoe ontstaat melatoninestapeling?
Onder normale omstandigheden is van een tablet melatonine dat ’s avonds is ingenomen, ’s morgens niets meer terug te vinden. Als het CYP1A2-enzym echter te traag werkt, is ’s morgens de helft van die dosis melatonine nog niet afgebroken.
Na enkele weken leidt de trage afbraak tot opstapeling van melatonine en daarmee tot een melatonine spiegel die ook overdag hoog is. Onder normale omstandigheden hoort een melatonine spiegel alleen ’s nachts hoog te zijn en overdag juist heel laag (bijna nul). Doordat bij melatoninestapeling het normale golfpatroon (’s nachts een hoge, maar overdag een lage melatoninespiegel) verdwijnt, ontstaan slaapproblemen. De melatoninereceptoren in de hersenen worden dan namelijk door continu contact met melatonine steeds minder gevoelig voor melatonine. De hoge melatoninespiegels leiden, in tegenstelling tot wat men zou verwachten, dus niet tot langdurige slaap, maar na enkele weken juist tot nachtelijk wakker worden en ’s morgens te vroeg ontwaken. Voor het vlot in slaap vallen helpt het tablet melatonine dan meestal nog wel tijdelijk.
Waarom ontstaat er geen stapeling van zelfgemaakte melatonine?
Bij mensen die melatonine te traag afbreken ontstaat gewoonlijk géén opstapeling van melatonine die de pijnappelklier in de hersenen zelf aanmaakt. Dat komt doordat het enzym dat melatonine afbreekt (CYP1A2) tegelijkertijd ook de aanmaak van melatonine in de pijnappelklier activeert. Als het CYP1A2-enzym onvoldoende actief is wordt er dus ook minder melatonine aangemaakt. Dit is een normaal zelfreguleringssysteem in het lichaam (feedbacksysteem). Pas als zo iemand een ‘normale’ dosis melatonine slikt, ontstaan problemen.
Hoe merk je dat er melatoninestapeling is ontstaan?
Als melatonine goed helpt, maar na enkele weken (soms maanden) opnieuw slaapproblemen ontstaan, betekent dat meestal dat sprake is van melatoninestapeling door een te trage afbraak van melatonine. De zeer hoge melatoninespiegels leiden – paradoxaal – tot ontregeling van het slaap-waakritme en niet tot een diepere en langdurigere slaap. Dat komt doordat de melatoninereceptoren in de hersenen steeds minder gevoelig worden voor melatonine. Het is daarom niet vreemd dat iemand in dit geval denkt dat hij ‘ongevoelig’ is geworden voor melatonine en de dosis ervan verhoogt. Dat leidt er tijdelijk toe dat je gemakkelijker weer in slaap valt. Dat effect neemt echter snel opnieuw af; een verdere verhoging van de dosis leidt opnieuw tijdelijk tot enige verbetering. Dit is het klassieke verhaal van mensen met een trage afbraak die steeds hogere doses melatonine gaan gebruiken. In plaats van de dosis melatonine te verhogen is het dus verstandiger om de melatoninespiegel te meten. Dat kan via deze website.
Wie lopen meer risico op melatoninestapeling?
Mensen die slecht tegen koffie kunnen lopen bij gebruik van melatoninetabletten meer risico op het ontstaan van melatoninestapeling. Bijvoorbeeld mensen die als ze ’s avonds koffie hebben gedronken, ’s avonds moeilijk in slaap kunnen vallen. Of mensen die hartkloppingen krijgen of zich gejaagd voelen als ze koffie drinken. Onderzoek wijst uit dat zij de cafeïne in koffie te traag afbreken door een tekort aan het enzym CYP1A2 in de lever. Cafeïne, het belangrijkste bestanddeel van koffie, wordt dus afgebroken door hetzelfde enzym als melatonine. Vandaar dat mensen die ’s avonds geen koffie drinken omdat ze anders problemen zouden hebben met in slaap vallen, waarschijnlijk ook melatonine traag kunnen afbreken. Dit heeft consequenties voor de dosis melatonine. Als je slecht tegen koffie kunt, moet je dus een tienmaal lagere dosis melatonine gebruiken. Het is dan verstandig om voordat je met melatonine begint eerst te laten meten hoeveel melatonine je zelf maakt. Dat kan via deze website. Je kunt vooraf ook laten meten of je melatonine goed of te traag afbreekt. Deze zogeheten driepunts meting kun je via deze website aanvragen.
Omdat de mutatie in het CYP1A2 gen erfelijk is, bestaat de kans dat een kind van een vader of moeder die slecht tegen koffie kan (en dus ook melatonine te traag afbreekt), hetzelfde ‘probleem’ heeft. Zij lopen ook een groter risico op melatoninestapeling en moeten daarom ook een lagere dosis melatonine gebruiken.
Kan iedereen melatoninestapeling krijgen?
Theoretisch kan iedereen bij een zéér hoge dosis melatonine last krijgen van melatoninestapeling. Zeker nu er vanuit de VS berichten komen dat daar melatonine in hoge doseringen (soms wel meer dan 100 mg per dag) wordt gebruikt bij de behandeling van borstkanker. Bij zo’n hoge dosering ontstaat namelijk een tweede probleem bij de afbraak van melatonine. Bij een hoge melatoninespiegel in het bloed wordt namelijk de activiteit van het melatonine afbrekend enzym CYP1A2 afgeremd. Je zou kunnen zeggen dat het CYP1A2 enzym door de grote hoeveelheid melatonine die het moet verwerken overbelast wordt. De grafiek hieronder geeft dit aan. Bij een melatoninespiegel die hoger wordt dan 100 neemt het vermogen om melatonine snel af te breken snel af. Het spreekt voor zich, dat dit probleem bij mensen bij wie het CYP1A2 enzym toch al te traag werkt, al al snel kan optreden.
Bronnen:
Braam W, van Geijlswijk I, Keijzer H, Smits MG, Didden R, Curfs LM. Loss of response to melatonin treatment is associated with slow melatonin metabolism. J Intellect Disabil Res. 2010 Jun;54(6):547-55.
Chang TK, Chen J, Yang G, Yeung EY. Inhibition of procarcinogen-bioactivating human CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 enzymes by melatonin. J Pineal Res. 2010 Jan;48(1):55-64.
