Peperdure COVID-19 medicijnen niet beter dan melatonine of andere goedkope alternatieven

Melatonine blijkt net zo effectief in de beginfase van COVID-19 als officieel toegelaten medicijnen die meer dan € 1000 per dag kosten. Dat geldt ook voor ivermectine. Dit blijkt uit een meta-analyse die de resultaten van meer dan duizend onderzoeken met meer dan honderd medicijnen voor de behandeling van COVID-19 met elkaar vergeleek.

 

 

 

 

In deze tabel staan de gegevens van de acht effectiefste middelen die in de beginfase van de ziekte gebruikt kunnen worden.

 

Nederlandse richtlijnen voor gebruik van medicijnen tegen COVID-19 bevatten wel peperdure nieuwe medicijnen, maar de véél goedkopere en net zo werkzame alternatieven worden afgeraden (ivermectine) of volledig genegeerd (melatonine). Dit blijkt uit de gegevens van Creative Commons, een Amerikaanse non-profit openbare databank, waarin alle publicaties over onderzoek naar alle werkzame stoffen tegen COVID-19 zijn verzameld. Deze worden verwerkt in zogeheten meta-analyses en gepubliceerd op hun website.

Elk onderzoek waarin een middel tegen COVID-19 wordt ingezet wordt in de meta-analyse van Creative Commons meegenomen. Dus niet alleen onderzoeksresultaten met officieel door de gezondheidsorganisaties geadviseerde en geregistreerde medicijnen, maar ook resultaten van onderzoek naar ‘alternatieve’ of ‘controversiële’ medicijnen. De meta-analyse wordt telkens als er een nieuwe publicatie verschijnt, bijgewerkt. De databank bevat nu meer dan duizend studies met een of meer medicijnen voor de behandeling van COVID-19. Daarbij zitten studies naar het effect van deze medicijnen op ernstig zieke patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen, maar ook op patiënten met milde klachten.

Medicijnen met vijf of meer publicaties, ongeacht fase van de ziekte

verbetering (%) dagprijs ($) studies patiënten
casirivimab 74 2100 9 35238
ivermectine 67 1 66 49396
bamlanivimab 65 1250 9 19400
melatonine 64 1 11 13517
povidonjodium 60 1 9 2256
antiandrogenen 59 5 6 523
nitazoxanide 55 4 6 1464
molnupiravir 54 700 5 2078
zink 48 1 20 50281
vitamine D 45 1 53 66371
Favipiravir 33 20 18 4231
colchicine 31 1 12 17762
hydroxychloroquine 25 1 298 413756
probiotica 21 5 13 16948
aspirine 20 1 23 80752
Remdesivir 19 3120 24 97505
metformine 14 10 11 25758
vitamine C 11 1 25 30398
convalescent plasma -1 5000 13 14426

Het véél minder effectieve, maar wel peperdure middel Remdesivir staat in de Nederlandse richtlijn bovenaan. In de meta-analyse van Creative Commons staat het als een van de minder effectieve middelen laag in de rij. Opvallend is dat in deze meta-analyse vitamine D zelfs betere resultaten geeft dan Remdesivir en dat Remdesivir niet eens beter lijkt te werken dan aspirine.

De volgende dwingende boodschap staat op de website van Creative Commons:

Treatments do not replace vaccines and other measures. All practical, effective, and safe means should be used. Elimination is a race against viral evolution. No treatment, vaccine, or intervention is 100% available and effective for all variants. Denying efficacy increases the risk of COVID-19 becoming endemic; and increases mortality, morbidity, and collateral damage.

Andere info over melatonine bij COVID-19 op deze website

Waarom melatonine als effectief middel tegen COVID-19 wordt genegeerd

Melatonine blijkt in eerste dubbelblindstudie effectief tegen COVID-19

Zeer gunstig effect van melatonine bij COVID-patiënten op IC

Monografie melatonine bij COVID-19

Wat doet melatonine bij COVID-19?

Melatonine blijkt in eerste dubbelblindstudie effectief tegen COVID-19

Er zijn inmiddels meer dan honderd wetenschappelijke publicaties over het gunstige effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19 verschenen. Ook zijn nu de eerste gunstige resultaten van een dubbelblind onderzoek met melatonine gepubliceerd. Toch bestaat er nog veel weerstand tegen het gebruik van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Komt dat misschien doordat de meeste mensen, inclusief artsen, denken dat melatonine alleen te maken heeft met slaap? Of dat melatonine een hormoon zou zijn, wat het echter niet is.

Melatonine wordt in de pijnappelklier van de hersenen alleen ’s nachts aangemaakt, en reguleert het slaap-waakcentrum. Pas sinds kort is bekend  dat melatonine ook in andere weefselcellen zelfs overdag wordt aangemaakt en ter plekke belangrijke functies vervult. Zo werkt melatonine daar als antioxidant en beschermt het weefselcellen tegen schadelijke invloed van vrije radicalen.
Daarnaast heeft melatonine een dubbele invloed op onze weerstand tegen infectieziekten. Aan de ene kant activeert het de weerstand tegen bacteriën en virussen. Tegelijkertijd voorkomt melatonine dat het immuunsysteem bij een infectieziekte overreageert. Dat laatste gebeurt bij COVID-19. Het coronavirus veroorzaakt zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert (cytokinenstorm). Hierdoor worden behalve het coronavirus ook de longweefselcellen aangevallen. Dit veroorzaakt een acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS). Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie.

Op dit moment zijn er ten minste acht dubbelblindstudies gaande naar het effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Van de eerste hiervan zijn nu de resultaten bekend. Bij deze eerste dubbelblindstudie werden 44 ziekenhuispatiënten met matige tot ernstige klachten behandeld met driemaal daags 3 mg melatonine of een placebo. Daarnaast kreeg iedereen de gebruikelijke ziekenhuis behandeling. De 24 patiënten die melatonine kregen vertoonden een significante verbetering van de klachten, zoals hoesten, kortademigheid en vermoeidheid. De longafwijkingen waren minder ernstig en de bloedafwijkingen waren minder ernstig dan die van de controlegroep. Tot slot was de opnameduur van de met melatonine behandelde groep korter dan in de controlegroep.

In deze dubbelblindstudie werd ook onderzocht op welke manier het immuunsysteem bij de deelnemers reageerde op de behandeling met melatonine. Hierbij werd gedurende de opname in het bloed de hoeveelheid gemeten van allerlei stoffen die met ontstekingen en immuniteit te maken hebben. Een van de belangrijkste bevindingen was dat de hoeveelheid cytokinen bij patiënten die met melatonine waren behandeld duidelijk lager was dan die in de controlegroep. Helaas was bij geen van de patiënten voorafgaand aan de behandeling met melatonine gemeten of er sprake was van lage melatoninespiegels. Mensen die te weinig melatonine aanmaken lopen namelijk waarschijnlijk meer kans om na besmetting met het coronavirus een ernstiger beloop van de COVID-19 infectie door te maken. Meting van de melatoninespiegel is een eenvoudig onderzoek. De hoogte ervan kan in een speekselmonster worden bepaald. Deze meting kun je via deze website aanvragen.

De vraag is nu waarom artsen nog steeds aarzelen om melatonine te gebruiken bij de behandeling van COVID-19 patiënten. Waarschijnlijk heeft dat te maken met een soort van conservatisme. Nieuwe medicijnen worden doorgaans alleen voorgeschreven wanneer ze in een behandelprotocol zijn opgenomen. En een behandelprotocol vereist nu eenmaal jaren van voorbereiding. Ook zit er op melatonine geen patent. De farmaceutische industrie is daarom niet geïnteresseerd in kostbaar onderzoek met melatonine.

In een recentelijk verschenen publicatie doet een aantal artsen onder leiding van Gregory Brown een beroep op de medische wereld om de gunstige werking van melatonine bij COVID-19 serieus te nemen. COVID-19 zal de komende jaren niet verdwijnen en melatonine is een goedkoop en veilig middel.

Bronnen

Brown GM, Pandi-Perumal SR, Pupko H, Kennedy JL, Cardinali DP. Melatonin as an Add-On Treatment of COVID-19 Infection: Current Status. Diseases. 2021 Sep 20;9(3):64.

Farnoosh, G., Akbariqomi, M., Badri, T., Bagheri, M., Izadi, M., Saeedi-Boroujeni, A., Rezaie, E., Ghaleh, H.E.G., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M. et al. Efficacy of a Low Dose of Melatonin as an Adjunctive Therapy in Hospitalized Patients with COVID-19: A Randomized, Double-blind Clinical Trial. Arch. Med Res. 2021.

Hosseini, A., Esmaeili Gouvarchin Ghaleh, H., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M., Alishiri, G., Shahriary, A., Hassanpour, K., Tat, M., Farnoosh, G. Evaluation of Th1 and Th2 mediated cellular and humoral immunity in patients with COVID-19 following the use of melatonin as an adjunctive treatment. Eur. J. Pharmacol. 2021, 904, 174193.

Melatonine verlaagt glucosegehalte bij diabetes

Uit meta-analyse van dubbelblinde onderzoeken waarin diabetespatiënten aanvullend aan hun behandeling melatonine kregen toegediend, blijkt dat het glucosegehalte lager wordt. Dit voordeel betekent dat ook het risico van onder andere hart- en vaatziekten afneemt.

Deze resultaten komen uit een recente meta-analyse door Delpino van zestien dubbelblindstudies naar toevoeging van melatonine aan de bestaande behandeling van diabetespatiënten. Deze studies vergeleken de nuchtere bloedsuiker ’s morgens tussen de personen die ’s avonds melatonine hadden ingenomen, en de mensen die een placebo hadden geslikt. De mensen die melatonine hadden geslikt bleken een significant lagere nuchtere bloedsuikerspiegel te hebben (4,65 lager). Ook de HbA1c-waarde (een maat voor het gemiddelde van de bloedglucosewaarden over de laatste twee tot drie maanden) en de insulineresistentie namen af. Conclusie is dat toevoegen van melatonine aan de bestaande behandeling een verbetering van de glucosecontrole geeft. Ook neemt daardoor het risico op complicaties als hart- en vaatziekten af.

Diabetes is, mede door de bijkomende complicaties, een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Wereldwijd neemt het aantal mensen met diabetes verder toe. Tegenwoordig is een goede controle van de bloedsuikerspiegel met medicijnen mogelijk. De medicijnen die echter nodig zijn om de bloedsuikerspiegel te verlagen veroorzaken bij veel mensen vervelende bijwerkingen. Ze zijn bovendien niet altijd effectief. Door melatonine aan de behandeling toe te voegen zou het risico op complicaties van diabetes kleiner kunnen worden.

Bij diabetes is sprake van onvoldoende vorming van insuline in de alvleesklier, waardoor de bloedsuikerspiegel na de maaltijd te hoog wordt. Ook wordt het lichaam op den duur minder gevoelig voor insuline (insulineresistentie). Dit is vooral schadelijk voor de kleine bloedvaten.

Omdat bij mensen met diabetes lagere melatoninespiegels worden gevonden, is onderzoek gedaan naar de rol van melatonine bij de suikerstofwisseling. Hieruit blijkt dat melatonine ervoor zorgt dat cellen gevoeliger worden voor insuline. Bij een te lage melatoninespiegel is vaker sprake van insulineresistentie en een hogere bloedsuikerspiegel. Uit een vergelijkend onderzoek van patiënten met insulineafhankelijke diabetes (diabetes type 1) bleek hun melatoninespiegel bijna tweemaal zo laag als die van de gezonde controlepersonen.

Het kan zelfs zo zijn dat een te lage melatoninespiegel bijdraagt aan het ontstaan van diabetes. Dit omdat een normaal melatoninedag- en nachtritme van belang is voor de regulering van de bloedspiegel. Verminderde melatonineaanmaak bij het ouder worden kan een belangrijke oorzaak zijn van ouderdomsdiabetes (diabetes type 2). Of sprake is van een te lage melatoninespiegel kun je testen.

De doses melatonine die bij de in deze meta-analyse opgenomen onderzoeken werden gebruikt, variëren van 3 tot 10 mg. Het effect van 10 mg melatonine was iets hoger dan die van lagere doseringen. Een dosis van 10 mg lijkt echter aan de hoge kant en kan melatoninestapeling tot gevolg hebben. Daardoor kan het slaap-waakritme worden verstoord. Het is daarom raadzaam om bij gebruik van deze hoge doseringen de melatoninespiegel overdag te laten controleren. Deze test kun je via deze website aanvragen. Samen met de uitslag krijg je dan ook een persoonlijk advies.

Bronnen

Delpino FM, Figueiredo LM, Nunes BP. Effects of melatonin supplementation on diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Nutr. 2021 Jun 16;40(7):4595-4605.

Pourhanifeh MH, Hosseinzadeh A, Dehdashtian E, Hemati K, Mehrzadi S. Melatonin: new insights on its therapeutic properties in diabetic complications. Diabetol Metab Syndr. 2020;12:30. Published ahead of print 2020 Apr 8.

Raygan F, Ostadmohammadi V, Bahmani F, Reiter RJ, Asemi Z. Melatonin administration lowers biomarkers of oxidative stress and cardio-metabolic risk in type 2 diabetic patients with coronary heart disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2019 Feb;38(1):191-196.

Doosti-Irani A, Ostadmohammadi V, Mirhosseini N, et al. The Effects of Melatonin Supplementation on Glycemic Control: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm Metab Res. 2018 Nov;50(11):783-790.

Melatonine bij fibromyalgie

Fibromyalgie is een van de oorzaken van chronische pijn. Het gaat gepaard met vermoeidheid, slaapproblemen, depressieve klachten en concentratieproblemen. Naar schatting een op de twintig vrouwen heeft er last van. Bij vrouwen komt het zesmaal vaker voor dan bij mannen.

Bij fibromyalgie is ontdekt dat er een stoornis is in de werking van de mitochondriën. Mitochondriën zitten binnenin elke lichaamscel en zorgen voor de energievoorziening in de cel. Vooral in de spiercellen zitten veel mitochondriën. Een tekort aan het mitofusin2 (Mfn2), een eiwit in de mitochondriën, leidt tot een stoornis in de verwerking van glucose voor het opwekken van energie, waardoor er vrije radicalen vrijkomen, wat weer leidt tot zuurstofschade (oxydatieve stress). Dit verklaart de pijn en vermoeidheid en het gebrek aan energie.

Eerder is al ontdekt dat bij mensen met fibromyalgie de nachtelijke melatoninespiegel ongeveer de helft lager is dan bij mensen zonder fibromyalgie. Daarom is bij proefdieren met fibromyalgie onderzocht in hoeverre melatonine de stoornis in de energiestofwisseling in de mitochondriën kan verbeteren. In dit onderzoek, dat werd uitgevoerd door wetenschappers van de Universiteit van Brescia (Italië), werd het effect van melatonine onderzocht op spontane bewegingen, spieractiviteit en uithoudingsvermogen en werden spierbiopten onder de microscoop bekeken. Ook werden in het bloed en in spierweefsel het gehalte aan onder meer mitofusin2 en stoffen die vrijkomen bij zuurstofschade gemeten. Na analyse van de onderzoeksgegevens bleek dat de met melatonine behandelde proefdieren het bij alle onderdelen van het onderzoek beter deden dan de controle groep.

Het gunstige effect van melatonine werd recentelijk ook al gevonden bij een dubbelblind onderzoek met melatonine bij 33 vrouwen met fibromyalgie door Castaño en collega’s van de Extremadura Universiteit in Spanje. Daarbij werd gedurende tien dagen melatonine en tien dagen een placebo, een halfuur voor het naar bed gaan, gegeven. Dit werd viermaal herhaald, telkens met een hogere dosis melatonine (3, 6, 9, 12 en 15 mg). Op dag 10 van elke periode vulden de vrouwen vragenlijsten in met vragen over lichamelijke klachten, pijn, slaap, vermoeidheid, angst en stemming. Ook beantwoordden ze vragen over lichamelijke activiteiten en de stijfheid en pijn die ze daarbij ervoeren.

Pijnklachten namen reeds af bij 3 mg melatonine, terwijl bij hogere doseringen geen duidelijke verdere verbetering werd gezien. Klachten over slaap en vermoeidheid namen ook reeds bij 3 mg melatonine af; de verbetering nam verder toe bij hogere doseringen. Een verbetering van de meeste andere klachten trad meestal pas op bij een hogere dosering dan 3 mg.

Er is nu voldoende reden om aan te nemen dat melatonine een gunstig effect kan hebben bij mensen met fibromyalgie. Hierbij is het advies om vooraf eerst te meten of er sprake is van lage melatoninespiegels. Hierbij mag de dosis melatonine niet te hoog te zijn, omdat mensen met lage melatoninespiegels vaker problemen lijken te hebben met de afbraak van melatonine. Het gevolg hiervan is dat de melatoninespiegel ook overdag hoger wordt. Dit heeft als gevolg dat het succes in het begin van de behandeling verdwijnt en de slaapproblemen juist groter worden.

Bronnen:
Favero G, Bonomini F, Franco C, Rezzani R. Mitochondrial Dysfunction in Skeletal Muscle of a Fibromyalgia Model: The Potential Benefits of Melatonin. Int J Mol Sci. 2019 Feb 11;20(3). pii: E765. doi: 10.3390/ijms20030765.
Castaño MY, Garrido M, Rodríguez AB, Gómez MÁ. Melatonin Improves Mood Status and Quality of Life and Decreases Cortisol Levels in Fibromyalgia. Biol Res Nurs. 2018 Nov 11:1099800418811634. doi: 10.1177/1099800418811634. [Epub ahead of print]

Melatoninetekort bij cerebrale parese

Kinderen met een cerebrale parese hebben vaak slaapproblemen. Cerebrale parese is een stoornis als gevolg van hersenbeschadiging door zuurstoftekort tijdens of vóór de geboorte. Omdat zwangeren met een lage melatoninespiegel meer risico lopen op complicaties tijdens de zwangerschap (zoals zwangerschapsvergiftiging) en het krijgen van een kind met cerebrale parese, is onderzocht of deze kinderen wellicht lage melatoninespiegels hebben. Santos en collega’s onderzochten slaap en melatoninespiegels bij 33 kinderen met een cerebrale parese en vergeleken deze met melatoninespiegels en slaap van 24 gezonde leeftijdgenoten. Slaapproblemen kwamen bij kinderen met cerebrale parese viermaal vaker voor dan bij gezonde leeftijdgenoten. De melatoninespiegels bij kinderen met cerebrale parese waren bovendien de helft lager.

De hoogte van de melatoninespiegel is erfelijk. Het is dus niet zo verrassend dat deze bij kinderen met cerebrale parese lager is, omdat moeders met lage melatoninespiegels tijdens de zwangerschap een groter risico lopen op complicaties tijdens de zwangerschap. Ook loopt een pasgeborene een groter risico op hersenschade door zuurstofgebrek tijdens de geboorte, omdat de van moeder meegekregen melatonine beschermt tegen het ontstaan van hersenschade door zuurstoftekort.

Melatonine speelt tijdens de zwangerschap een zeer belangrijke rol. Het beschermt zowel het ongeboren kind als de moeder tegen veel gevaren. Zo lopen zwangeren met een lage melatoninespiegel meer risico op suikerziekte en hoge bloeddruk en de complicaties hiervan (zwangerschapsvergiftiging). Het ongeboren kind kan zelf nog geen melatonine aanmaken en is afhankelijk van de melatonine van de moeder. Lage melatoninespiegels bij de moeder leiden daardoor ook bij de ongeboren vrucht tot onder meer stoornissen in de groei van de hersenen en groeiachterstand met te laag geboortegewicht. Ook is het kind tijdens de geboorte minder beschermd tegen schade door zuurstofgebrek. Lage melatoninespiegels leiden ook tot een groter risico op het ontstaan van afwijkingen in de chromosomen, wat bijvoorbeeld kan leiden tot de geboorte van een kind met een verstandelijke beperking. Kortom, voldoende melatonine is uiterst belangrijk voor een gezonde zwangerschap met een goede afloop. Het is dan ook teleurstellend dat er nog steeds geen grootschalig onderzoek naar de resultaten van preventie wordt verricht.

Tegenwoordig is iedereen  zich ervan bewust dat een lage foliumzuurspiegel een groter risico op het krijgen van een kind met een open ruggetje met zich meebrengt. Daarom geldt het advies om foliumzuur te slikken als je zwanger bent. Het eerste vermoeden dat foliumzuurtekort een groter risico op het krijgen van een kind met een open ruggetje opleverde, werd al in 1968 gepubliceerd. Maar foliumzuur is een vitamine en daarop kan geen patent worden aangevraagd. Geen enkele farmaceutisch bedrijf wilde daarom een miljoenen verslindend onderzoek financieren met het risico dat het dit geld niet kon terugverdienen. En dan waren er ook nog ethische bezwaren tegen medicijngebruik tijdens de zwangerschap. Dus duurde het 15 jaar totdat het ministerie van gezondheid in Schotland, onder druk van de publieke opinie, in 1983 een onderzoek goedkeurde. Vrouwen die al een kind met een open ruggetje hadden gekregen dreigden met financiële claims  als ze geen foliumzuur mochten slikken als zij zwanger raakten en opnieuw een kind met een open ruggetje zouden krijgen, mochten mee doen. De eerste, zeer gunstige, resultaten werden in 1991 gepubliceerd en in 1992 verschenen de eerste aanbevelingen om preventief foliumzuur te gebruiken. Inmiddels waren er helaas meer dan 20 jaar verlopen tussen het vinden van het verband tussen lage foliumzuurspiegels en het krijgen van een kind met een open ruggetje en het uiteindelijke advies tot preventief beleid. Overigens geldt het advies om foliumzuur te slikken voor iedere vrouw die zwanger wil worden. Wat  melatonine betreft zou per individu  moeten worden vastgesteld of er sprake is van een te lage melatoninespiegel voordat een advies om melatonine te slikken gegeven moet worden.

Bronnen:
Santos JS, Giacheti CM, Dornelas LS, Silva NC, Souza ALDM, Guissoni Campos LM, Pinato L. Day/night melatonin content in cerebral palsy. Neurosci Lett. 2018 Aug 31. pii: S0304-3940(18)30589-5. doi: 10.1016/j.neulet.2018.08.045. [Epub ahead of print]

Sagrillo-Fagundes L, Salustiano EMA, Rodrigo R, Markus RP, Vaillancourt C. Melatonin modulates autophagy and inflammation protecting human placental trophoblast from hypoxia/reoxygenation. J Pineal Res. 2018 Aug 9:e12520. doi: 10.1111/jpi.12520. [Epub ahead of print]