Categorie: Nieuwsbericht

Melatoninetekort en verminderde vruchtbaarheid

Melatonine speelt een onmisbare rol bij de voortplanting. Het is bijvoorbeeld betrokken bij het rijp worden van eicellen, de eisprong en het beschermen van de eicel tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Tijdens de zwangerschap beschermt melatonine zowel de placenta als de zich ontwikkelende vrucht gedurende de gehele zwangerschap tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Melatonine is een antioxidant. Het gaat de vorming van vrije radicalen tegen en biedt daardoor bovendien bescherming tegen het ontstaan van zwangerschapsvergiftiging.

Uit onderzoek blijkt dat de melatonineproductie bij vrouwen met onverklaarde onvruchtbaarheid meer dan de helft lager is dan bij vrouwen die zonder problemen zwanger worden. Ook blijkt het melatoninegehalte in voor IVF afgenomen eicellen ongeveer de helft lager. Behandeling met melatonine wordt tegenwoordig vaak toegepast om de kans van slagen van een IVF-behandeling te vergroten.

Naarmate een vrouw ouder wordt, neemt haar vruchtbaarheid langzaam af. Dit komt onder andere doordat de eicellen verouderen. Worden zaadcellen bij mannen dagelijks nieuw aangemaakt, vrouwen moeten het doen met de eicellen die zich sinds puberteit in haar eierstokken bevinden. Met het ouder worden ontstaan er in het DNA van de eicellen steeds vaker kleine fouten. Dat verklaart waarom na bevruchting een foetus soms niet levensvatbaar is, en dat de kans op aangeboren afwijkingen is toegenomen. Dat melatoninetekort hierbij een rol speelt wordt steeds duidelijker. In verschillende onderzoeken is al een verband gevonden tussen problemen tijdens de zwangerschap en lage melatoninespiegels bij de moeder.

Melatonine beschermt tegen het ontstaan van celveroudering en DNA-afwijkingen. Dit zou kunnen verklaren waarom de vruchtbaarheid afneemt en de  kans op problemen in de zwangerschap groeit naarmate een vrouw ouder wordt. Dit geldt ook voor vrouwen met PCOS (polycysteus ovariumsyndroom). Uit meerdere studies is gebleken dat dan het rijpingsproces van eicellen verstoord raakt door vrije zuurstofradicalen (oxidatieve stress). Daardoor worden eicellen minder levensvatbaar. Door een behandeling met melatonine neemt de kans op zwangerschap duidelijk toe.

Melatonine wordt ’s nachts aangemaakt in de pijnappelklier in de hersenen, in samenhang met de biologische klok. Als iemand te weinig melatonine aanmaakt kunnen er slaapproblemen ontstaan. Omgekeerd leidt een tekort aan slaap ertoe dat die nacht minder melatonine wordt aangemaakt. Aangetoond is dat onvoldoende slaap een negatieve invloed heeft op de vruchtbaarheid en de kans op zwangerschap. Dat geldt ook voor stoornissen in de biologische klok, waardoor het dag- en nachtritme van diverse hormonen en stofwisselingsprocessen uit balans raakt. Dit geldt bijvoorbeeld voor het 24-uursritme van de aanmaak van geslachtshormonen, de rijping van eicellen en van zaadcellen. Een verstoord 24-uursritme heeft ook een negatieve invloed op een gezond verloop van de zwangerschap.

Uiteraard is een tekort aan melatonine niet de enige oorzaak van verminderde vruchtbaarheid. Wel is het een oorzaak die gemakkelijk vast te stellen en eenvoudig op te lossen is. Of iemand ’s nachts voldoende melatonine aanmaakt is tee meten in een ’s nachts opgevangen kleine hoeveelheid speeksel. De test is via deze website aan te vragen. Behalve de uitslag ontvangt u ook een persoonlijk advies.

Bronnen:

Yong W, Ma H, Na M, Gao T, Zhang Y, Hao L, Yu H, Yang H, Deng X. Roles of melatonin in the field of reproductive medicine. Biomed Pharmacother. 2021 Dec;144:112001.

Jiang Y, Shi H, Liu Y, Zhao S, Zhao H. Applications of Melatonin in Female Reproduction in the Context of Oxidative Stress. Oxid Med Cell Longev. 2021 Jul 29;2021:6668365.

Sciarra F, Franceschini E, Campolo F, Gianfrilli D, Pallotti F, Paoli D, Isidori AM, Venneri MA. Disruption of Circadian Rhythms: A Crucial Factor in the Etiology of Infertility. Int J Mol Sci. 2020 May 30;21(11):3943.

Nieuw onderzoek met melatonine tegen COVID-19

Het risico op ernstiger beloop van COVID neemt bij behandeling met melatonine met de helft af en het sterfterisico is zelfs driemaal lager dan zonder melatonine. Het herstel verloopt tijdens behandeling met melatonine zelfs bijna viermaal sneller dan zonder melatonine (zie forest plot hieronder). Dit blijkt uit een meta-analyse van gegevens van meerdere onderzoeken met melatonine bij mensen met COVID (Lan 2022). Deze meta-analyse werd begin 2022 gepubliceerd. Hierna verscheen er nog een publicatie over dubbelblind onderzoek met melatonine bij patiënten met COVID (Fogleman 2022) met min of meer dezelfde gunstige uitkomsten.

Helaas werd bij geen van de deelnemers gemeten hoeveel melatonine ze zelf aanmaakten. Dit is merkwaardig, omdat zo’n meting een uitgelezen kans is om vast te stellen of iedereen gebaat is bij een behandeling met melatonine, of dat dit vooral geldt voor mensen die zelf (te) weinig melatonine aanmaken. Een onderzoek om erachter te komen of een auto na het toevoegen van 10 liter benzine meer kilometers kan afleggen dan een auto waaraan men geen 10 liter benzine extra toevoegt, is immers ook geen goed onderzoek als niet voor het tanken wordt gemeten hoeveel benzine er al in elke tank zit.

Melatonine wordt in de pijnappelklier van de hersenen alleen ’s nachts aangemaakt, en reguleert het slaap-waakcentrum. Pas sinds kort is bekend dat melatonine ook in andere weefselcellen zelfs overdag wordt aangemaakt en ter plekke belangrijke functies vervult. Zo werkt melatonine daar als antioxidant en beschermt het weefselcellen tegen schadelijke invloed van vrije radicalen.

Daarnaast heeft melatonine een dubbele invloed op onze weerstand tegen infectieziekten. Aan de ene kant activeert het de weerstand tegen bacteriën en virussen. Tegelijkertijd voorkomt melatonine dat het immuunsysteem bij een infectieziekte overreageert. Dat laatste gebeurt bij COVID-19. Het coronavirus veroorzaakt zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert (cytokinenstorm). Hierdoor worden behalve het coronavirus ook de longweefselcellen aangevallen. Dit veroorzaakt een acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS). Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie.

In de dubbelblindstudie van Farnoosh werd ook onderzocht op welke manier het immuunsysteem van de deelnemers reageerde op de behandeling met melatonine. Hierbij werd gedurende de opname in het bloed de hoeveelheid gemeten van allerlei stoffen die met ontstekingen en immuniteit te maken hebben. Een van de belangrijkste bevindingen was dat de hoeveelheid cytokinen bij patiënten die met melatonine waren behandeld duidelijk lager was dan die in de controlegroep.

Er zijn inmiddels ongeveer 200 wetenschappelijke publicaties over de rol van melatonine bij de bescherming tegen COVID-19 en bij de behandeling verschenen. In een systematic review maken Molina-Carballo en collega’s (2022) een analyse van wat op dat moment bekend is over de rol van melatonine bij de afweer tegen infecties en COVID-19 in het bijzonder. Een systematic review is een op gestructureerde wijze uitgevoerd literatuuronderzoek. In een systematic review wordt antwoord gegeven op een centrale vraag door alle relevante onderzoeken inzichtelijk samen te vatten. Een systematic review is daardoor een efficiënte en betrouwbare informatiebron voor artsen, beleidsmakers en onderzoekers.

Ondanks de gunstige resultaten van wetenschappelijk onderzoek met melatonine bestaat er nog veel weerstand tegen het gebruik van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Komt dat misschien doordat de meeste mensen, inclusief artsen, denken dat melatonine alleen te maken heeft met slaap? Of is het conservatisme? Nieuwe medicijnen worden doorgaans alleen voorgeschreven als ze in een behandelprotocol zijn opgenomen. En een behandelprotocol vereist nu eenmaal jaren van voorbereiding. Ook zit er op melatonine geen patent. De farmaceutische industrie is daarom niet geïnteresseerd in kostbaar onderzoek met melatonine.

Meer info over melatonine en COVID-19

Meten van je eigen melatoninespiegel

Bronnen:

Lan SH, Lee HZ, Chao CM, Chang SP, Lu LC, Lai CC. Efficacy of melatonin in the treatment of patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Med Virol. 2022 May;94(5):2102-2107.

Fogleman C, Cohen D, Mercier A, Farrell D, Rutz J, Bresz K, Vernon T. A Pilot of a Randomized Control Trial of Melatonin and Vitamin C for Mild-to-Moderate COVID-19. J Am Board Fam Med. 2022 Jul-Aug;35(4):695-707.

Molina-Carballo A, Palacios-López R, Jerez-Calero A, Augustín-Morales MC, Agil A, Muñoz-Hoyos A, Muñoz-Gallego A. Protective Effect of Melatonin Administration against SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review. Curr Issues Mol Biol. 2021 Dec 22;44(1):31-45.

Melatonine en Long Covid

Melatonine speelt een belangrijke rol bij de bescherming tegen COVID-19 en bij de langdurige klachten na het doormaken ervan (Long Covid). Over de bescherming van melatonine tegen COVID-19 zijn inmiddels 77 studies verschenen. Ook zijn er twee publicaties over de relatie tussen melatonine en Long Covid. De eerste (Loh juli 2022) gaat in op de bescherming van melatonine tegen de onderliggende stoornis in het lichaam (oxidatieve stress in de mitochondriën) bij het ontstaan van Long Covid en de tweede publicatie (Jarrett februari 2022) biedt de basis voor verder klinisch onderzoek met melatonine bij de preventie van Long Covid.

Na het doormaken van een COVID-19-infectie hebben veel mensen langdurig last van klachten. Engelse artsen (Han 2022) onderzochten in een meta-analyse achttien studies die bij totaal 8591 mensen nagingen hoeveel van hen een jaar na het doormaken van een COVID-19-infectie nog steeds klachten hadden. In deze meta-analyse bleken dat klachten over chronische vermoeidheid en spierzwakte het vaakste voorkwamen. Een op de vier mensen houdt hier nog maandenlang last van. Pijnlijke spieren en gewrichten (28%) en kortademigheid (18%) komen ook vaak voor. Minder bekend, maar zeker niet minder belangrijk zijn depressieve gevoelens (23%), angst (22%), vergeetachtigheid (19%), concentratieproblemen (18%) en slapeloosheid (12%).

De acute fase van COVID-19 duurt gemiddeld vier tot vijf weken. Na twee weken is de hoeveelheid virus in het lichaam op zijn hoogtepunt en daalt daarna snel. Meestal is het virus met een PCR-test na vier tot vijf weken niet meer aantoonbaar. De acute fase van de infectie is dan voorbij. Wel kunnen nog maandenlang klachten aanwezig blijven. In dat geval spreken we van Long Covid. Het is niet goed duidelijk wie meer of juist minder risico op Long Covid klachten loopt. Deze klachten komen in elke leeftijdsgroep voor en even vaak bij mannen als bij vrouwen. Mogelijk lopen mensen met overgewicht een iets hoger risico. Vermoeidheid is bij mensen met Long Covid de meestgehoorde klacht (51%), gevolgd door kortademigheid (35%), pijnlijke spieren en gewrichten (25%) en concentratieproblemen (25%).

Bij COVID-19 treedt onder meer een verstoring op van de werking van de mitochondriën. Een mitochondrion is een essentieel onderdeel van elke cel. Hier worden suikerbestanddelen omgezet in energie. Melatonine beschermt de mitochondriën tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Melatonine wordt ’s nachts aangemaakt in de hersenen. Minder bekend is dat melatonine ook in minieme hoeveelheden wordt aangemaakt in de mitochondriën van elke lichaamscel. Melatonine als antioxidant is een van de lichaamseigen stoffen die op celniveau moeten beschermen tegen de bij de COVID-19-ontstekingsprocessen vrijkomende schadelijke eiwitten en reactieve zuurstofcomponenten of oxidanten (ROS). De hoeveelheid aangemaakte melatonine bepaalt voor een deel de mate waarin het lichaam zich kan verweren tegen de ontstekingsprocessen. Op basis hiervan wordt momenteel onderzocht in hoeverre melatonine ingezet kan worden bij de behandeling van mensen met Long Covid.

Interessant is ook om te weten in hoeverre mensen met een lage melatoninespiegel meer risico lopen op het krijgen van Long Covid-klachten. Theoretisch zou dit het geval zijn, net zoals dat mensen met lage melatoninespiegels een hoger risico lopen om na besmetting ernstiger ziek te worden. Hoewel niet iedereen met een lage melatoninespiegel slaapproblemen heeft, is er wel een verband tussen lage melatoninespiegels en chronische slaapproblemen. Dit zien we vooral bij het ouder worden gebeuren. Vaak zie je ook bij mensen met een lage melatoninespiegel dat ze koffie slechter verdragen. Ze drinken dan alleen overdag koffie, maar ’s avonds niet omdat ze anders moeilijk in slaap kunnen vallen. Of iemand die slecht tegen koffie kan ’s nachts een lage melatoninespiegel heeft, kan eenvoudig met een speekseltest via deze website worden vastgesteld.

Er is veel verwarring over het effect van vaccinaties tegen COVID en de kans op long covid indien je na een vaccinatie later toch COVID-19 krijgt. De meest recente meta-analyse van studies naar het effect van vaccinaties tegen COVID-19 (Li september 2022) toont een effectiviteit aan van 79,5%. De kans op long covid bij mensen die na een vaccinatie toch COVID-19 krijgen is 41% lager dan bij ongevaccineerden die COVID-19 krijgen (Murugesu october 2022).

Bronnen:

Han Q, Zheng B, Daines L, Sheikh A. Long-Term Sequelae of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis of One-Year Follow-Up Studies on Post-COVID Symptoms. Pathogens. 2022 Feb 19;11(2):269.

Su WL, Wu CC, Wu SV, Lee MC, Liao MT, Lu KC, Lu CL. A Review of the Potential Effects of Melatonin in Compromised Mitochondrial Redox Activities in Elderly Patients With COVID-19. Front Nutr. 2022 Jun 20;9:865321.

Jarrott B, Head R, Pringle KG, Lumbers ER, Martin JH. ‘LONG COVID’ – A hypothesis for understanding the biological basis and pharmacological treatment strategy. Pharmacol Res Perspect. 2022 Feb;10(1):e00911.

Loh D, Reiter RJ. Melatonin: Regulation of Viral Phase Separation and Epitranscriptomics in Post-Acute Sequelae of COVID-19. Int J Mol Sci. 2022 Jul 23;23(15):8122.

Li Z, Liu S, Li F, Li Y, Li Y, Peng P, Li S, He L, Liu T. Efficacy, immunogenicity and safety of COVID-19 vaccines in older adults: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2022 Sep 13;13:965971.

Murugesu JA. Vaccines could cut the risk of long covid by two-fifths. New Sci. 2022 Oct 8;256.

 

Verwarrende adviezen over innametijdstip melatonine

Hoe laat neem je ’s avonds melatonine in? Twee of vier uur voor je naar bed gaat of juist kort voor je in bed stapt? De adviezen op de doosjes lopen nogal uiteen. Vaak staat er zelfs helemaal geen advies op de verpakking. Vanwaar die grote verschillen?

Dat heeft te maken met het probleem dat melatonine officieel alleen aangeprezen mag worden als middel ter voorkoming van een jetlag, en niet bij slaapproblemen. En bij het gebruik bij slaapproblemen hangt het advies bovendien af van het type slaapprobleem. Eigenlijk is het geven van een advies maatwerk, omdat het advies niet alleen afhangt van het slaapprobleem en je eigen slaap-waakritme, maar ook van de hoeveelheid melatonine die je zelf aanmaakt en op welk tijdstip dat ’s avonds begint.

Grofweg zijn er vijf mogelijkheden.

  1. Inslaapproblemen bij een verschoven melatonineritme (te laat in slaap vallen en ’s morgens lang kunnen doorslapen).
  2. Inslaapproblemen bij een te kort durend melatonineritme (te laat in slaap vallen en ’s morgens op een normale tijd of te vroeg wakker worden).
  3. Voornamelijk ’s nachts vaak wakker worden (wel op tijd in slaap vallen en ’s morgens op tijd wakker worden).
  4. Melatonine als aanvulling op een te lage melatoninespiegel (als er geen slaapproblemen zijn).
  5. Gebruik ter voorkoming van een jetlag.

1. Bij inslaapproblemen bij een verschoven melatonineritme (te laat in slaap vallen en ’s morgens lang kunnen doorslapen) hangt het tijdstip van inname af van het tijdstip waarop de melatonineaanmaak begint. Dit heet het Dim Light Melatonin Onset (DLMO). Als je vier tot vijf uur voordat je melatoninespiegel begint te stijgen melatonine inneemt, verschuif je je melatonineritme naar een vroeger tijdstip. Als er geen DLMO is bepaald kun je melatonine een tot twee uur voor je naar bed gaat innemen. Het is van belang dat er regelmaat is in het tijdstip van inname en je bedtijd.

2. Als je doorgaans moeilijk in slaap valt maar ’s morgens op een gewenst tijdstip wakker wordt, past je melatonineritme bij jouw persoonlijke slaap-waakritme. Als dat het geval is, gebruik je melatonine alleen als inslaapmiddel en neem je een halfuur voor je naar bed gaat melatonine in. Het is van belang dat er regelmaat is in het tijdstip van inname en je bedtijd.

Als je op een melatoninetablet zuigt en met speeksel enkele minuten in je mond heen en weer beweegt voordat je hem inslikt, treedt de werking veel sneller in. Je kunt dan al na 5 of 10 minuten slaperig worden. Neem in dit geval melatonine pas in als je (bijna) in bed ligt. Dit kun je alleen met ‘gewone’ melatonine doen en niet met een tablet met verlengde werking. Het effect van de verlengde werking gaat bij kauwen of opzuigen verloren.

3. Als je erg licht slaapt en ’s nachts wakker wordt, maar doorgaans op het door jou gewenste tijdstip in slaap valt en ’s morgens op een gewenst tijdstip wakker wordt, past je melatonineritme bij jouw persoonlijke slaap-waakritme. Als dat het geval is, gebruik je melatonine alleen als doorslaapmiddel en neem je een halfuur voor je naar bed gaat melatonine in. Het is van belang dat er regelmaat is in het tijdstip van inname en je bedtijd. Bij onvoldoende effect kun je vaak beter een melatoninepreparaat met verlengde werking gebruiken.

4. Het kan ook zijn dat je te weinig melatonine aanmaakt maar meestal op het door jou gewenste tijdstip in slaap valt en ’s morgens op een gewenst tijdstip wakker wordt. Dan past je melatonineritme bij jouw persoonlijke slaap-waakritme. Als dat het geval is en je melatonine alleen als aanvulling gebruikt, neem je een halfuur voor je naar bed gaat melatonine in. Het is van belang dat er regelmaat is in het tijdstip van inname en je bedtijd.

5. Als je melatonine wilt gebruiken ter voorkoming van een jetlag door een vliegreis, is het gebruiksadvies weer anders. Dan hangt het er namelijk van af of je naar het westen vliegt (richting Amerika) of juist naar het oosten (richting Australië en Japan). Zie hiervoor onze jetlagpagina.

Melatonine vertraagt beloop ziekte van Parkinson

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat melatonine een rol speelt bij de bescherming tegen het ontstaan van de ziekte van Parkinson. Dat geldt ook voor het gunstige effect van een behandeling met melatonine bij mensen die de ziekte van Parkinson hebben.

De ziekte van Parkinson is een aandoening van het zenuwstelsel. Daarbij zijn vooral zenuwen betrokken die spieren aansturen, speciaal die zenuwen die dopamine produceren. Dit leidt tot stijfheid van de spieren, het moeilijk op gang komen van bewegingen en meestal ook tot beven. Soms ontstaan ook stoornissen van de gevoelszenuwen, slaapproblemen, depressieve stemming en achteruitgang van het geheugen.

In de dopaminezenuwen worden schadelijke eiwitten afgezet en zo ontstaan de ‘Lewy bodies’. De precieze oorzaak hiervan is nog niet bekend. Erfelijke factoren spelen een rol, zij het een kleine. Ook bestaat er een relatie met het ouder worden en schedeltrauma zoals bij boksers voorkomt. Contact met schadelijke stoffen (zoals pesticiden, lood en mangaan) is waarschijnlijk een grote risicofactor. Drinken van koffie zou juist weer een beschermende factor zijn.

Bij de vorm van parkinson die te vooral maken heeft met ouder worden, spelen contact met schadelijke stoffen in de omgeving en vrije zuurstofradicalen een rol. Daarom is onderzocht in hoeverre melatonine als antioxidant bescherming biedt tegen de ziekte van Parkinson. Hiertoe werden proefdieren blootgesteld aan stoffen die erom bekend staan dat ze hersenafwijkingen veroorzaken zoals bij de ziekte van Parkinson. Bij de proefdieren die melatonine via hun voeding kregen, ontstonden duidelijk minder afwijkingen en bleef de motoriek beter dan bij de controlegroep die geen melatonine kreeg.

Recenter dubbelblind onderzoek bij mensen met de ziekte van Parkinson toonde het gunstige effect van een behandeling met melatonine aan. Bij dit onderzoek werd voor het meten van de ernst van de klachten gebruikgemaakt van de internationaal veel gebruikte ‘Unified Parkinson’s Disease Rating Scale’ (UPDRS). Hierbij wordt niet alleen gekeken naar de ernst van de lichamelijke klachten, maar ook naar de mate waarin het mogelijk is om gewone dagelijkse handelingen uit te voeren (ADL), en naar bijkomende klachten op gebied van gedrag, stemming en slaap. Op de laatste onderdelen was het effect van melatonine het grootste. Ook werd via bloedonderzoek gekeken naar eventuele veranderingen in diverse stoffen die te maken hebben met ontstekingen en antioxidantcapaciteit. Ook hierbij werden significante verbeteringen gezien. Via fundamenteel onderzoek in hersenweefsel (Li 2022) kon het beschermende effect van melatonine op de ontstekingsreactie in de dopaminezenuwen bij de ziekte van Parkinson worden aangetoond.

Er is nog nauwelijks onderzoek gedaan naar de dosis melatonine die nodig is om de behandeling van de ziekte van Parkinson te ondersteunen. Ieder advies is dus speculatief. Het meest voor de hand ligt het advies om ervoor te zorgen dat de melatoninespiegel iets hoger is dan gemiddeld bij gezonde mensen. Afhankelijk van hoe laag de melatoninespiegel is (meten van de melatoninepiek ’s nachts) ligt de dosis tussen 1 en 10 mg.

Voorkomen moet worden dat de melatoninespiegel overdag verhoogd is in plaats van bijna nul. Het normale golfpatroon van de melatoninespiegel en het normale dag- en nachtritme in het lichaam moeten behouden blijven. Als doorslaapproblemen ontstaan (’s nachts vaker wakker worden en/of ’s morgens te vroeg ontwaken) is dat een aanwijzing dat de melatoninespiegel overdag te hoog is geworden. Mensen bij wie de melatonineafbraak te traag verloopt, hebben hier meer kans op. Geadviseerd wordt in zulke gevallen de melatoninespiegel overdag te controleren.

Bronnen

Paul R, Phukan BC, Justin Thenmozhi A, Manivasagam T, Bhattacharya P, Borah A. Melatonin protects against behavioral deficits, dopamine loss and oxidative stress in homocysteine model of Parkinson’s disease. Life Sci. 2018 Jan 1;192:238-245. doi: 10.1016/j.lfs.2017.11.016. Epub 2017 Nov 11.

Daneshvar Kakhaki R, Ostadmohammadi V, Kouchaki E, Aghadavod E, Bahmani F, Tamtaji OR, J Reiter R, Mansournia MA, Asemi Z. Melatonin supplementation and the effects on clinical and metabolic status in Parkinson’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Neurol Neurosurg. 2020 Aug;195:105878.

Li J, Liu H, Wang X, Xia Y, Huang J, Wang T, Lin Z, Xiong N. Melatonin ameliorates Parkinson’s disease via regulating microglia polarization in a RORα-dependent pathway. NPJ Parkinsons Dis. 2022 Jul 8;8(1):90.

Peperdure COVID-19-medicijnen niet beter dan melatonine of andere goedkope alternatieven

Melatonine blijkt net zo effectief in de beginfase van COVID-19 als officieel toegelaten medicijnen die meer dan € 1000 per dag kosten. Dat geldt ook voor ivermectine. Dit blijkt uit een meta-analyse die de resultaten van meer dan duizend onderzoeken met meer dan honderd medicijnen voor de behandeling van COVID-19 met elkaar vergeleek.

 

 

 

 

In deze tabel staan de gegevens van de acht effectiefste middelen die in de beginfase van de ziekte gebruikt kunnen worden.

 

Nederlandse richtlijnen voor gebruik van medicijnen tegen COVID-19 bevatten wel peperdure nieuwe medicijnen, maar de véél goedkopere en net zo werkzame alternatieven worden afgeraden (ivermectine) of volledig genegeerd (melatonine). Dit blijkt uit de gegevens van Creative Commons, een Amerikaanse non-profit openbare databank, waarin alle publicaties over onderzoek naar alle werkzame stoffen tegen COVID-19 zijn verzameld. Deze worden verwerkt in zogeheten meta-analyses en gepubliceerd op hun website.

Elk onderzoek waarin een middel tegen COVID-19 wordt ingezet wordt in de meta-analyse van Creative Commons meegenomen. Dus niet alleen onderzoeksresultaten met officieel door de gezondheidsorganisaties geadviseerde en geregistreerde medicijnen, maar ook resultaten van onderzoek naar ‘alternatieve’ of ‘controversiële’ medicijnen. De meta-analyse wordt telkens als er een nieuwe publicatie verschijnt, bijgewerkt. De databank bevat nu meer dan duizend studies met een of meer medicijnen voor de behandeling van COVID-19. Daarbij zitten studies naar het effect van deze medicijnen op ernstig zieke patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen, maar ook op patiënten met milde klachten.

Medicijnen met vijf of meer publicaties, ongeacht fase van de ziekte

verbetering (%) dagprijs ($) studies patiënten
casirivimab 74 2100 9 35238
ivermectine 67 1 66 49396
bamlanivimab 65 1250 9 19400
melatonine 64 1 11 13517
povidonjodium 60 1 9 2256
antiandrogenen 59 5 6 523
nitazoxanide 55 4 6 1464
molnupiravir 54 700 5 2078
zink 48 1 20 50281
vitamine D 45 1 53 66371
Favipiravir 33 20 18 4231
colchicine 31 1 12 17762
hydroxychloroquine 25 1 298 413756
probiotica 21 5 13 16948
aspirine 20 1 23 80752
Remdesivir 19 3120 24 97505
metformine 14 10 11 25758
vitamine C 11 1 25 30398
convalescent plasma -1 5000 13 14426

Het véél minder effectieve, maar wel peperdure middel Remdesivir staat in de Nederlandse richtlijn bovenaan. In de meta-analyse van Creative Commons staat het als een van de minder effectieve middelen laag in de rij. Opvallend is dat in deze meta-analyse vitamine D zelfs betere resultaten geeft dan Remdesivir en dat Remdesivir niet eens beter lijkt te werken dan aspirine.

De volgende dwingende boodschap staat op de website van Creative Commons:

‘Treatments do not replace vaccines and other measures. All practical, effective, and safe means should be used. Elimination is a race against viral evolution. No treatment, vaccine, or intervention is 100% available and effective for all variants. Denying efficacy increases the risk of COVID-19 becoming endemic; and increases mortality, morbidity, and collateral damage.‘

Andere info over melatonine bij COVID-19 op deze website

Waarom melatonine als effectief middel tegen COVID-19 wordt genegeerd

Melatonine blijkt in eerste dubbelblindstudie effectief tegen COVID-19

Zeer gunstig effect van melatonine bij COVID-patiënten op IC

Monografie melatonine bij COVID-19

Wat doet melatonine bij COVID-19?

Melatonine blijkt in eerste dubbelblindstudie effectief tegen COVID-19

Er zijn inmiddels meer dan honderd wetenschappelijke publicaties over het gunstige effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19 verschenen. Ook zijn nu de eerste gunstige resultaten van een dubbelblind onderzoek met melatonine gepubliceerd. Toch bestaat er nog veel weerstand tegen het gebruik van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Komt dat misschien doordat de meeste mensen, inclusief artsen, denken dat melatonine alleen te maken heeft met slaap? Of dat melatonine een hormoon zou zijn, wat het echter niet is.

Melatonine wordt in de pijnappelklier van de hersenen alleen ’s nachts aangemaakt, en reguleert het slaap-waakcentrum. Pas sinds kort is bekend  dat melatonine ook in andere weefselcellen zelfs overdag wordt aangemaakt en ter plekke belangrijke functies vervult. Zo werkt melatonine daar als antioxidant en beschermt het weefselcellen tegen schadelijke invloed van vrije radicalen.
Daarnaast heeft melatonine een dubbele invloed op onze weerstand tegen infectieziekten. Aan de ene kant activeert het de weerstand tegen bacteriën en virussen. Tegelijkertijd voorkomt melatonine dat het immuunsysteem bij een infectieziekte overreageert. Dat laatste gebeurt bij COVID-19. Het coronavirus veroorzaakt zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert (cytokinenstorm). Hierdoor worden behalve het coronavirus ook de longweefselcellen aangevallen. Dit veroorzaakt een acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS). Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie.

Op dit moment zijn er ten minste acht dubbelblindstudies gaande naar het effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Van de eerste hiervan zijn nu de resultaten bekend. Bij deze eerste dubbelblindstudie werden 44 ziekenhuispatiënten met matige tot ernstige klachten behandeld met driemaal daags 3 mg melatonine of een placebo. Daarnaast kreeg iedereen de gebruikelijke ziekenhuis behandeling. De 24 patiënten die melatonine kregen vertoonden een significante verbetering van de klachten, zoals hoesten, kortademigheid en vermoeidheid. De longafwijkingen waren minder ernstig en de bloedafwijkingen waren minder ernstig dan die van de controlegroep. Tot slot was de opnameduur van de met melatonine behandelde groep korter dan in de controlegroep.

In deze dubbelblindstudie werd ook onderzocht op welke manier het immuunsysteem bij de deelnemers reageerde op de behandeling met melatonine. Hierbij werd gedurende de opname in het bloed de hoeveelheid gemeten van allerlei stoffen die met ontstekingen en immuniteit te maken hebben. Een van de belangrijkste bevindingen was dat de hoeveelheid cytokinen bij patiënten die met melatonine waren behandeld duidelijk lager was dan die in de controlegroep. Helaas was bij geen van de patiënten voorafgaand aan de behandeling met melatonine gemeten of er sprake was van lage melatoninespiegels. Mensen die te weinig melatonine aanmaken lopen namelijk waarschijnlijk meer kans om na besmetting met het coronavirus een ernstiger beloop van de COVID-19 infectie door te maken. Meting van de melatoninespiegel is een eenvoudig onderzoek. De hoogte ervan kan in een speekselmonster worden bepaald. Deze meting kun je via deze website aanvragen.

De vraag is nu waarom artsen nog steeds aarzelen om melatonine te gebruiken bij de behandeling van COVID-19 patiënten. Waarschijnlijk heeft dat te maken met een soort van conservatisme. Nieuwe medicijnen worden doorgaans alleen voorgeschreven wanneer ze in een behandelprotocol zijn opgenomen. En een behandelprotocol vereist nu eenmaal jaren van voorbereiding. Ook zit er op melatonine geen patent. De farmaceutische industrie is daarom niet geïnteresseerd in kostbaar onderzoek met melatonine.

In een recentelijk verschenen publicatie doet een aantal artsen onder leiding van Gregory Brown een beroep op de medische wereld om de gunstige werking van melatonine bij COVID-19 serieus te nemen. COVID-19 zal de komende jaren niet verdwijnen en melatonine is een goedkoop en veilig middel.

Bronnen

Brown GM, Pandi-Perumal SR, Pupko H, Kennedy JL, Cardinali DP. Melatonin as an Add-On Treatment of COVID-19 Infection: Current Status. Diseases. 2021 Sep 20;9(3):64.

Farnoosh, G., Akbariqomi, M., Badri, T., Bagheri, M., Izadi, M., Saeedi-Boroujeni, A., Rezaie, E., Ghaleh, H.E.G., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M. et al. Efficacy of a Low Dose of Melatonin as an Adjunctive Therapy in Hospitalized Patients with COVID-19: A Randomized, Double-blind Clinical Trial. Arch. Med Res. 2021.

Hosseini, A., Esmaeili Gouvarchin Ghaleh, H., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M., Alishiri, G., Shahriary, A., Hassanpour, K., Tat, M., Farnoosh, G. Evaluation of Th1 and Th2 mediated cellular and humoral immunity in patients with COVID-19 following the use of melatonin as an adjunctive treatment. Eur. J. Pharmacol. 2021, 904, 174193.

Melatonine verlaagt glucosegehalte bij diabetes

Uit meta-analyse van dubbelblinde onderzoeken waarin diabetespatiënten aanvullend aan hun behandeling melatonine kregen toegediend, blijkt dat het glucosegehalte lager wordt. Dit voordeel betekent dat ook het risico van onder andere hart- en vaatziekten afneemt.

Deze resultaten komen uit een recente meta-analyse door Delpino van zestien dubbelblindstudies naar toevoeging van melatonine aan de bestaande behandeling van diabetespatiënten. Deze studies vergeleken de nuchtere bloedsuiker ’s morgens tussen de personen die ’s avonds melatonine hadden ingenomen, en de mensen die een placebo hadden geslikt. De mensen die melatonine hadden geslikt bleken een significant lagere nuchtere bloedsuikerspiegel te hebben (4,65 lager). Ook de HbA1c-waarde (een maat voor het gemiddelde van de bloedglucosewaarden over de laatste twee tot drie maanden) en de insulineresistentie namen af. Conclusie is dat toevoegen van melatonine aan de bestaande behandeling een verbetering van de glucosecontrole geeft. Ook neemt daardoor het risico op complicaties als hart- en vaatziekten af.

Diabetes is, mede door de bijkomende complicaties, een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Wereldwijd neemt het aantal mensen met diabetes verder toe. Tegenwoordig is een goede controle van de bloedsuikerspiegel met medicijnen mogelijk. De medicijnen die echter nodig zijn om de bloedsuikerspiegel te verlagen veroorzaken bij veel mensen vervelende bijwerkingen. Ze zijn bovendien niet altijd effectief. Door melatonine aan de behandeling toe te voegen zou het risico op complicaties van diabetes kleiner kunnen worden.

Bij diabetes is sprake van onvoldoende vorming van insuline in de alvleesklier, waardoor de bloedsuikerspiegel na de maaltijd te hoog wordt. Ook wordt het lichaam op den duur minder gevoelig voor insuline (insulineresistentie). Dit is vooral schadelijk voor de kleine bloedvaten.

Omdat bij mensen met diabetes lagere melatoninespiegels worden gevonden, is onderzoek gedaan naar de rol van melatonine bij de suikerstofwisseling. Hieruit blijkt dat melatonine ervoor zorgt dat cellen gevoeliger worden voor insuline. Bij een te lage melatoninespiegel is vaker sprake van insulineresistentie en een hogere bloedsuikerspiegel. Uit een vergelijkend onderzoek van patiënten met insulineafhankelijke diabetes (diabetes type 1) bleek hun melatoninespiegel bijna tweemaal zo laag als die van de gezonde controlepersonen.

Het kan zelfs zo zijn dat een te lage melatoninespiegel bijdraagt aan het ontstaan van diabetes. Dit omdat een normaal melatoninedag- en nachtritme van belang is voor de regulering van de bloedspiegel. Verminderde melatonineaanmaak bij het ouder worden kan een belangrijke oorzaak zijn van ouderdomsdiabetes (diabetes type 2). Of sprake is van een te lage melatoninespiegel kun je testen.

De doses melatonine die bij de in deze meta-analyse opgenomen onderzoeken werden gebruikt, variëren van 3 tot 10 mg. Het effect van 10 mg melatonine was iets hoger dan die van lagere doseringen. Een dosis van 10 mg lijkt echter aan de hoge kant en kan melatoninestapeling tot gevolg hebben. Daardoor kan het slaap-waakritme worden verstoord. Het is daarom raadzaam om bij gebruik van deze hoge doseringen de melatoninespiegel overdag te laten controleren. Deze test kun je via deze website aanvragen. Samen met de uitslag krijg je dan ook een persoonlijk advies.

Bronnen

Delpino FM, Figueiredo LM, Nunes BP. Effects of melatonin supplementation on diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Nutr. 2021 Jun 16;40(7):4595-4605.

Pourhanifeh MH, Hosseinzadeh A, Dehdashtian E, Hemati K, Mehrzadi S. Melatonin: new insights on its therapeutic properties in diabetic complications. Diabetol Metab Syndr. 2020;12:30. Published ahead of print 2020 Apr 8.

Raygan F, Ostadmohammadi V, Bahmani F, Reiter RJ, Asemi Z. Melatonin administration lowers biomarkers of oxidative stress and cardio-metabolic risk in type 2 diabetic patients with coronary heart disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2019 Feb;38(1):191-196.

Doosti-Irani A, Ostadmohammadi V, Mirhosseini N, et al. The Effects of Melatonin Supplementation on Glycemic Control: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm Metab Res. 2018 Nov;50(11):783-790.

Melatonine bij fibromyalgie

Fibromyalgie is een van de oorzaken van chronische pijn. Het gaat gepaard met vermoeidheid, slaapproblemen, depressieve klachten en concentratieproblemen. Naar schatting een op de twintig vrouwen heeft er last van. Bij vrouwen komt het zesmaal vaker voor dan bij mannen.

Bij fibromyalgie is ontdekt dat er een stoornis is in de werking van de mitochondriën. Mitochondriën zitten binnenin elke lichaamscel en zorgen voor de energievoorziening in de cel. Vooral in de spiercellen zitten veel mitochondriën. Een tekort aan het mitofusin2 (Mfn2), een eiwit in de mitochondriën, leidt tot een stoornis in de verwerking van glucose voor het opwekken van energie, waardoor er vrije radicalen vrijkomen, wat weer leidt tot zuurstofschade (oxydatieve stress). Dit verklaart de pijn en vermoeidheid en het gebrek aan energie.

Eerder is al ontdekt dat bij mensen met fibromyalgie de nachtelijke melatoninespiegel ongeveer de helft lager is dan bij mensen zonder fibromyalgie. Daarom is bij proefdieren met fibromyalgie onderzocht in hoeverre melatonine de stoornis in de energiestofwisseling in de mitochondriën kan verbeteren. In dit onderzoek, dat werd uitgevoerd door wetenschappers van de Universiteit van Brescia (Italië), werd het effect van melatonine onderzocht op spontane bewegingen, spieractiviteit en uithoudingsvermogen en werden spierbiopten onder de microscoop bekeken. Ook werden in het bloed en in spierweefsel het gehalte aan onder meer mitofusin2 en stoffen die vrijkomen bij zuurstofschade gemeten. Na analyse van de onderzoeksgegevens bleek dat de met melatonine behandelde proefdieren het bij alle onderdelen van het onderzoek beter deden dan de controle groep.

Het gunstige effect van melatonine werd recentelijk ook al gevonden bij een dubbelblind onderzoek met melatonine bij 33 vrouwen met fibromyalgie door Castaño en collega’s van de Extremadura Universiteit in Spanje. Daarbij werd gedurende tien dagen melatonine en tien dagen een placebo, een halfuur voor het naar bed gaan, gegeven. Dit werd viermaal herhaald, telkens met een hogere dosis melatonine (3, 6, 9, 12 en 15 mg). Op dag 10 van elke periode vulden de vrouwen vragenlijsten in met vragen over lichamelijke klachten, pijn, slaap, vermoeidheid, angst en stemming. Ook beantwoordden ze vragen over lichamelijke activiteiten en de stijfheid en pijn die ze daarbij ervoeren.

Pijnklachten namen reeds af bij 3 mg melatonine, terwijl bij hogere doseringen geen duidelijke verdere verbetering werd gezien. Klachten over slaap en vermoeidheid namen ook reeds bij 3 mg melatonine af; de verbetering nam verder toe bij hogere doseringen. Een verbetering van de meeste andere klachten trad meestal pas op bij een hogere dosering dan 3 mg.

Er is nu voldoende reden om aan te nemen dat melatonine een gunstig effect kan hebben bij mensen met fibromyalgie. Hierbij is het advies om vooraf eerst te meten of er sprake is van lage melatoninespiegels. Hierbij mag de dosis melatonine niet te hoog te zijn, omdat mensen met lage melatoninespiegels vaker problemen lijken te hebben met de afbraak van melatonine. Het gevolg hiervan is dat de melatoninespiegel ook overdag hoger wordt. Dit heeft als gevolg dat het succes in het begin van de behandeling verdwijnt en de slaapproblemen juist groter worden.

Bronnen:
Favero G, Bonomini F, Franco C, Rezzani R. Mitochondrial Dysfunction in Skeletal Muscle of a Fibromyalgia Model: The Potential Benefits of Melatonin. Int J Mol Sci. 2019 Feb 11;20(3). pii: E765. doi: 10.3390/ijms20030765.
Castaño MY, Garrido M, Rodríguez AB, Gómez MÁ. Melatonin Improves Mood Status and Quality of Life and Decreases Cortisol Levels in Fibromyalgia. Biol Res Nurs. 2018 Nov 11:1099800418811634. doi: 10.1177/1099800418811634. [Epub ahead of print]

Ritalin of melatonine bij ADHD?

Aan kinderen met ADHD én slaapproblemen kan het beste eerst melatonine worden voorgeschreven voordat met Methylfenidaat (Concerta, Ritalin) wordt begonnen. Onvoldoende slaap kan leiden tot slechte concentratie en druk gedrag overdag. Door eerst de slaapproblemen te behandelen met melatonine kan het gedrag overdag dermate verbeteren dat voorschrijven van ADHD-medicatie niet meer nodig is.

Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat het systeem dat de biologische klok (die het 24-uursritme binnen in het lichaam regelt) bij kinderen met ADHD niet optimaal functioneert. De aanmaak van melatonine ’s avonds begint bij hen op een later moment en de hoeveelheid melatonine die ze ’s nachts aanmaken, is lager dan bij kinderen zonder ADHD.

Een behandeling met melatonine is effectief bij de behandeling van slaapproblemen bij ADHD en verbetert de concentratie en het gedrag overdag. Dit gunstige effect is het grootste bij kinderen bij wie tevens sprake is van een autistische stoornis en/of een verstandelijke beperking. Bij hen duurt het met melatonine gemiddeld 37 minuten korter tot ze in slaap vallen, in vergelijking met een placebopil. De totale slaapduur nam bij hen met 48 minuten toe ten opzichte van een placebopil. Kinderen met ADHD sliepen met melatonine gemiddeld 20 minuten sneller in. Ze sliepen bovendien gemiddeld 33 minuten langer in vergelijking met degenen die   een placebopil gebruiken.

Methylfenidaat draagt niet bij aan een verbetering van de werking van de biologische klok-stoornis bij ADHD. Integendeel, methylfenidaat verschuift het moment dat de aanmaak van melatonine begint vaak juist naar een (nog) later tijdstip van de avond. Dat verklaart waarom er tijdens gebruik van ADHD-medicatie vaker problemen ontstaan met in slaap vallen.

Voor meer informatie over slaapproblemen bij ADHD zie hier.

Bronnen:
McDonagh MS, Holmes R, Hsu F. Pharmacologic Treatments for Sleep Disorders in Children: A Systematic Review.  J Child Neurol. 2019 Jan 23:883073818821030. doi: 10.1177/0883073818821030. [Epub ahead of print]

Coogan AN & McGowan NM. A systematic review of circadian function, chronotype and chronotherapy in attention deficit hyperactivity disorder. Atten Defic Hyperact Disord. 2017 Sep;9(3):129-147. doi: 10.1007/s12402-016-0214-5. Epub 2017 Jan 7.