Tag: melatonine speekseltest

Nieuw onderzoek met melatonine tegen COVID-19

Het risico op ernstiger beloop van COVID neemt bij behandeling met melatonine met de helft af en het sterfterisico is zelfs driemaal lager dan zonder melatonine. Het herstel verloopt tijdens behandeling met melatonine zelfs bijna viermaal sneller dan zonder melatonine (zie forest plot hieronder). Dit blijkt uit een meta-analyse van gegevens van meerdere onderzoeken met melatonine bij mensen met COVID (Lan 2022). Deze meta-analyse werd begin 2022 gepubliceerd. Hierna verscheen er nog een publicatie over dubbelblind onderzoek met melatonine bij patiënten met COVID (Fogleman 2022) met min of meer dezelfde gunstige uitkomsten.

Helaas werd bij geen van de deelnemers gemeten hoeveel melatonine ze zelf aanmaakten. Dit is merkwaardig, omdat zo’n meting een uitgelezen kans is om vast te stellen of iedereen gebaat is bij een behandeling met melatonine, of dat dit vooral geldt voor mensen die zelf (te) weinig melatonine aanmaken. Een onderzoek om erachter te komen of een auto na het toevoegen van 10 liter benzine meer kilometers kan afleggen dan een auto waaraan men geen 10 liter benzine extra toevoegt, is immers ook geen goed onderzoek als niet voor het tanken wordt gemeten hoeveel benzine er al in elke tank zit.

Melatonine wordt in de pijnappelklier van de hersenen alleen ’s nachts aangemaakt, en reguleert het slaap-waakcentrum. Pas sinds kort is bekend dat melatonine ook in andere weefselcellen zelfs overdag wordt aangemaakt en ter plekke belangrijke functies vervult. Zo werkt melatonine daar als antioxidant en beschermt het weefselcellen tegen schadelijke invloed van vrije radicalen.

Daarnaast heeft melatonine een dubbele invloed op onze weerstand tegen infectieziekten. Aan de ene kant activeert het de weerstand tegen bacteriën en virussen. Tegelijkertijd voorkomt melatonine dat het immuunsysteem bij een infectieziekte overreageert. Dat laatste gebeurt bij COVID-19. Het coronavirus veroorzaakt zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert (cytokinenstorm). Hierdoor worden behalve het coronavirus ook de longweefselcellen aangevallen. Dit veroorzaakt een acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS). Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie.

In de dubbelblindstudie van Farnoosh werd ook onderzocht op welke manier het immuunsysteem van de deelnemers reageerde op de behandeling met melatonine. Hierbij werd gedurende de opname in het bloed de hoeveelheid gemeten van allerlei stoffen die met ontstekingen en immuniteit te maken hebben. Een van de belangrijkste bevindingen was dat de hoeveelheid cytokinen bij patiënten die met melatonine waren behandeld duidelijk lager was dan die in de controlegroep.

Er zijn inmiddels ongeveer 200 wetenschappelijke publicaties over de rol van melatonine bij de bescherming tegen COVID-19 en bij de behandeling verschenen. In een systematic review maken Molina-Carballo en collega’s (2022) een analyse van wat op dat moment bekend is over de rol van melatonine bij de afweer tegen infecties en COVID-19 in het bijzonder. Een systematic review is een op gestructureerde wijze uitgevoerd literatuuronderzoek. In een systematic review wordt antwoord gegeven op een centrale vraag door alle relevante onderzoeken inzichtelijk samen te vatten. Een systematic review is daardoor een efficiënte en betrouwbare informatiebron voor artsen, beleidsmakers en onderzoekers.

Ondanks de gunstige resultaten van wetenschappelijk onderzoek met melatonine bestaat er nog veel weerstand tegen het gebruik van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Komt dat misschien doordat de meeste mensen, inclusief artsen, denken dat melatonine alleen te maken heeft met slaap? Of is het conservatisme? Nieuwe medicijnen worden doorgaans alleen voorgeschreven als ze in een behandelprotocol zijn opgenomen. En een behandelprotocol vereist nu eenmaal jaren van voorbereiding. Ook zit er op melatonine geen patent. De farmaceutische industrie is daarom niet geïnteresseerd in kostbaar onderzoek met melatonine.

Meer info over melatonine en COVID-19

Meten van je eigen melatoninespiegel

Bronnen:

Lan SH, Lee HZ, Chao CM, Chang SP, Lu LC, Lai CC. Efficacy of melatonin in the treatment of patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Med Virol. 2022 May;94(5):2102-2107.

Fogleman C, Cohen D, Mercier A, Farrell D, Rutz J, Bresz K, Vernon T. A Pilot of a Randomized Control Trial of Melatonin and Vitamin C for Mild-to-Moderate COVID-19. J Am Board Fam Med. 2022 Jul-Aug;35(4):695-707.

Molina-Carballo A, Palacios-López R, Jerez-Calero A, Augustín-Morales MC, Agil A, Muñoz-Hoyos A, Muñoz-Gallego A. Protective Effect of Melatonin Administration against SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review. Curr Issues Mol Biol. 2021 Dec 22;44(1):31-45.

Melatonine blijkt in eerste dubbelblindstudie effectief tegen COVID-19

Er zijn inmiddels meer dan honderd wetenschappelijke publicaties over het gunstige effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19 verschenen. Ook zijn nu de eerste gunstige resultaten van een dubbelblind onderzoek met melatonine gepubliceerd. Toch bestaat er nog veel weerstand tegen het gebruik van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Komt dat misschien doordat de meeste mensen, inclusief artsen, denken dat melatonine alleen te maken heeft met slaap? Of dat melatonine een hormoon zou zijn, wat het echter niet is.

Melatonine wordt in de pijnappelklier van de hersenen alleen ’s nachts aangemaakt, en reguleert het slaap-waakcentrum. Pas sinds kort is bekend  dat melatonine ook in andere weefselcellen zelfs overdag wordt aangemaakt en ter plekke belangrijke functies vervult. Zo werkt melatonine daar als antioxidant en beschermt het weefselcellen tegen schadelijke invloed van vrije radicalen.
Daarnaast heeft melatonine een dubbele invloed op onze weerstand tegen infectieziekten. Aan de ene kant activeert het de weerstand tegen bacteriën en virussen. Tegelijkertijd voorkomt melatonine dat het immuunsysteem bij een infectieziekte overreageert. Dat laatste gebeurt bij COVID-19. Het coronavirus veroorzaakt zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert (cytokinenstorm). Hierdoor worden behalve het coronavirus ook de longweefselcellen aangevallen. Dit veroorzaakt een acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS). Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie.

Op dit moment zijn er ten minste acht dubbelblindstudies gaande naar het effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Van de eerste hiervan zijn nu de resultaten bekend. Bij deze eerste dubbelblindstudie werden 44 ziekenhuispatiënten met matige tot ernstige klachten behandeld met driemaal daags 3 mg melatonine of een placebo. Daarnaast kreeg iedereen de gebruikelijke ziekenhuis behandeling. De 24 patiënten die melatonine kregen vertoonden een significante verbetering van de klachten, zoals hoesten, kortademigheid en vermoeidheid. De longafwijkingen waren minder ernstig en de bloedafwijkingen waren minder ernstig dan die van de controlegroep. Tot slot was de opnameduur van de met melatonine behandelde groep korter dan in de controlegroep.

In deze dubbelblindstudie werd ook onderzocht op welke manier het immuunsysteem bij de deelnemers reageerde op de behandeling met melatonine. Hierbij werd gedurende de opname in het bloed de hoeveelheid gemeten van allerlei stoffen die met ontstekingen en immuniteit te maken hebben. Een van de belangrijkste bevindingen was dat de hoeveelheid cytokinen bij patiënten die met melatonine waren behandeld duidelijk lager was dan die in de controlegroep. Helaas was bij geen van de patiënten voorafgaand aan de behandeling met melatonine gemeten of er sprake was van lage melatoninespiegels. Mensen die te weinig melatonine aanmaken lopen namelijk waarschijnlijk meer kans om na besmetting met het coronavirus een ernstiger beloop van de COVID-19 infectie door te maken. Meting van de melatoninespiegel is een eenvoudig onderzoek. De hoogte ervan kan in een speekselmonster worden bepaald. Deze meting kun je via deze website aanvragen.

De vraag is nu waarom artsen nog steeds aarzelen om melatonine te gebruiken bij de behandeling van COVID-19 patiënten. Waarschijnlijk heeft dat te maken met een soort van conservatisme. Nieuwe medicijnen worden doorgaans alleen voorgeschreven wanneer ze in een behandelprotocol zijn opgenomen. En een behandelprotocol vereist nu eenmaal jaren van voorbereiding. Ook zit er op melatonine geen patent. De farmaceutische industrie is daarom niet geïnteresseerd in kostbaar onderzoek met melatonine.

In een recentelijk verschenen publicatie doet een aantal artsen onder leiding van Gregory Brown een beroep op de medische wereld om de gunstige werking van melatonine bij COVID-19 serieus te nemen. COVID-19 zal de komende jaren niet verdwijnen en melatonine is een goedkoop en veilig middel.

Bronnen

Brown GM, Pandi-Perumal SR, Pupko H, Kennedy JL, Cardinali DP. Melatonin as an Add-On Treatment of COVID-19 Infection: Current Status. Diseases. 2021 Sep 20;9(3):64.

Farnoosh, G., Akbariqomi, M., Badri, T., Bagheri, M., Izadi, M., Saeedi-Boroujeni, A., Rezaie, E., Ghaleh, H.E.G., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M. et al. Efficacy of a Low Dose of Melatonin as an Adjunctive Therapy in Hospitalized Patients with COVID-19: A Randomized, Double-blind Clinical Trial. Arch. Med Res. 2021.

Hosseini, A., Esmaeili Gouvarchin Ghaleh, H., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M., Alishiri, G., Shahriary, A., Hassanpour, K., Tat, M., Farnoosh, G. Evaluation of Th1 and Th2 mediated cellular and humoral immunity in patients with COVID-19 following the use of melatonin as an adjunctive treatment. Eur. J. Pharmacol. 2021, 904, 174193.

Melatonine beschermt tegen zwangerschapsvergiftiging

Vrouwen met zwangerschapsvergiftiging blijken lage melatoninespiegels te hebben. Weefselonderzoek toont aan dat melatonine tegen de schadelijke gevolgen van zwangerschapsvergiftiging beschermt.

Zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie) kan op verschillende manieren schadelijk zijn voor het ongeboren kind. Allereerst neemt de functie van de placenta af, waardoor er minder zuurstof en voedingsstoffen aan de foetus wordt doorgegeven. Daardoor is het geboortegewicht doorgaans lager, wordt het kind vaak prematuur geboren en loopt het meer risico op zuurstoftekort tijdens de geboorte. Deze kinderen hebben later in hun leven meer kans op het krijgen van hart- en vaatziekten. Aan een doorgemaakte zwangerschapsvergiftiging blijken moeders een verhoogd risico op hart en vaatziekten te houden.

Bij de behandeling van zwangerschapsvergiftiging wordt veel gebruikgemaakt van medicijnen die bij een ‘gewone’ hoge bloeddruk worden gebruikt. Deze medicijnen zijn weliswaar effectief, maar grotendeels gericht op preventie van de gevolgen van de hoge bloeddruk en niet op de oorzaak ervan. De achterliggende oorzaak is dat schadelijke eiwitten (peptiden) in de placenta vrijkomen waardoor de bloedvaten in de placenta beschadigd raken. Die bloedvaten kunnen hierdoor minder goed zuurstof doorgeven aan de bloedvaten van de navelstreng. Dit zuurstoftekort leidt ertoe dat andere schadelijke stoffen (zoals vrije radicalen) vrijkomen. Als compensatie voor de verminderde doorbloeding van de placenta stijgt de bloeddruk van de moeder, om ervoor te zorgen dat toch voldoende zuurstof naar het ongeboren kind gaat.

Melatonine gaat de vorming van vrije radicalen tegen en biedt daardoor bescherming tegen het ontstaan van zwangerschapsvergiftiging. Melatonine wordt ’s nachts in de hersenen aangemaakt en regelt het dag-nachtritme. Behalve het slaap-waakritme is dat ook het dag-nachtritme van diverse stofwisselingsprocessen in het lichaam. Tijdens de zwangerschap wordt er in toenemende mate ook melatonine gevormd in de placenta. Dit melatonine is identiek aan het melatonine dat ’s nachts in de hersenen wordt aangemaakt. Verschillende studies wijzen uit dat de hoeveelheid melatonine bij vrouwen met zwangerschapsvergiftiging gemiddeld bijna 70 procent lager is dan die van gezonde zwangeren. Er is bovendien direct verband tussen de hoogte van de melatoninespiegel en de ernst van de zwangerschapsvergiftiging: hoe lager de melatoninespiegel, hoe ernstiger het beloop.

Op dit moment wordt onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat hebben bij een behandeling met melatonine omdat melatoninetekort bij zwangeren met zwangerschapsvergiftiging in meerdere studies is gevonden.

Om te zien in hoeverre melatonine bescherming biedt tegen de schadelijke gevolgen van zuurstofgebrek deden onderzoekers van universiteiten in Canada en de VS eerst fundamenteel weefselonderzoek. Hierbij werden stukjes placentaweefsel gebruikt van vrouwen die kort tevoren een gezond kind ter wereld hadden gebracht. Het weefsel werd onderworpen aan zuurstoftekort en daarna werd de schade opgemaakt. Vervolgens werd aan de helft van de stukjes weefsel melatonine toegevoegd en stelden de onderzoekers vast dat de schade zich herstelde. Bij de niet met melatonine behandelde stukjes placentaweefsel gebeurde dat niet.

Op dit moment wordt in Australië onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat zouden kunnen hebben bij een behandeling met melatonine. Resultaten daarvan zijn nog niet beschikbaar.

Wij adviseren om niet zomaar met melatonine te beginnen, maar eerst te meten of er sprake is van een melatoninetekort. Deze meting kun je hier aanvragen. Ook mag de dosis melatonine niet te hoog te zijn, omdat mensen met lage melatoninespiegels vaker problemen lijken te hebben met de afbraak van melatonine. Het gevolg hiervan is dat de melatoninespiegel ook overdag hoger wordt waardoor het slaap-waakritme ontregeld raakt. Daarom krijg je van ons behalve de uitslag ook een advies over eventueel gebruik van melatonine.

Bronnen

Langston-Cox A, Marshall SA, Lu D, Palmer KR, Wallace EM. Melatonin for the Management of Preeclampsia: A Review. Antioxidants (Basel). 2021 Mar 3;10(3):376. doi: 10.3390/antiox10030376. PMID: 33802558; PMCID: PMC8002171.

Dou Y, Lin B, Cheng H, Wang C, Zhao M, Zhang J, Wu J. The reduction of melatonin levels is associated with the development of preeclampsia: a meta-analysis. Hypertens Pregnancy. 2019 Feb 22:1-8. doi: 10.1080/10641955.2019.1581215. [Epub ahead of print]

Palmer KR, Mockler JC, Davies-Tuck ML, Miller SL, Goergen SK, Fahey MC, Anderson PJ, Groom KM, Wallace EM. Protect-me: a parallel-group, triple blinded, placebo-controlled randomised clinical trial protocol assessing antenatal maternal melatonin supplementation for fetal neuroprotection in early-onset fetal growth restriction. BMJ Open. 2019 Jun 22;9(6):e028243. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028243. PMID: 31230020; PMCID: PMC6596968

Sagrillo-Fagundes L, Salustiano EMA, Rodrigo R, Markus RP, Vaillancourt C. Melatonin modulates autophagy and inflammation protecting human placental trophoblast from hypoxia/reoxygenation. J Pineal Res. 2018 Aug 9:e12520. doi: 10.1111/jpi.12520. [Epub ahead of print]

Hobson SR, Wallace EM, Kingdom JC, Hodges RJ. A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Intervention Trial of Melatonin for the Prevention of Preeclampsia in Moderate- and High-Risk Women: The MELPOP Trial. Methods Mol Biol. 2018;1710:347-352. doi: 10.1007/978-1-4939-7498-6_28.

Hobson SR, Gurusinghe S, Lim R, Alers NO, Miller SL, Kingdom JC, Wallace EM. Melatonin improves endothelial function in vitro and prolongs pregnancy in women with early-onset preeclampsia. J Pineal Res. 2018 Oct;65(3):e12508. doi: 10.1111/jpi.12508. Epub 2018 Aug 1. PMID: 29766570.

Dat ouderen minder slaap nodig hebben is een fabeltje

Het is een fabeltje dat mensen naarmate ze ouder worden minder slaap nodig zouden hebben. Feit is inderdaad dat veel mensen naarmate ze ouder worden minder goed slapen. De een heeft moeite met in slaap vallen en de ander wordt ’s nachts regelmatig wakker en komt dan moeilijk weer in slaap. In het algemeen slapen ouderen ’s nachts minder lang en minder diep geslapen dan jongeren. Dat wil evenwel niet zeggen dat de slaapbehoefte bij het ouder worden afneemt. Dat veel ouderen minder goed slapen komt voor een groot deel doordat in de pijnappelklier, het deel van de hersenen dat melatonine aanmaakt, verkalkingen optreden. Dit ‘ouderdomsverschijnsel’ leidt tot afname van de aanmaak van melatonine wat er op zijn beurt voor zorgt dat de hoeveelheid slaap afneemt. Dit is slecht voor de gezondheid. Melatoninetekort is een risicofactor voor het krijgen van onder andere diabetes, hart- en vaatziekten, dementie en sommige soorten kanker. Melatoninetekort kan bovendien bijdragen aan een ernstiger verloop van COVID-19.

De hoeveelheid melatonine die iemand ’s nachts aanmaakt verschilt van persoon tot persoon. Per persoon is de hoeveelheid melatonine ’s nachts echter vrij constant. Wel neemt de hoeveelheid melatonine die iemand maakt met het ouder worden langzaam af. Mensen die van jongs af aan veel melatonine aanmaken, zullen dat tot op hoge leeftijd blijven doen, ondanks de afname tijdens het ouder worden. Maar mensen die op jonge leeftijd al weinig melatonine aanmaken, zullen door de afname tijdens het ouder worden op latere leeftijd te weinig melatonine aanmaken om nog goed te kunnen slapen.

Tegenwoordig is met een eenvoudige speekseltest vast te stellen of iemand ’s nachts veel of weinig melatonine aanmaakt. In het laboratorium kan melatonine in speeksel worden gemeten. Via deze website kun je deze test aanvragen.

Bronnen:

Goswami N, Abulafia C, Vigo D, Moser M, Cornelissen G, Cardinali D. Falls Risk, Circadian Rhythms and Melatonin: Current Perspectives. Clin Interv Aging. 2020 Nov 11;15:2165-2174. doi: 10.2147/CIA.S283342. PMID: 33204081; PMCID: PMC7666981.

Cardinali, D.P., Brown, G.M., Reiter, R.J. et al. Elderly as a High-risk Group during COVID-19 Pandemic: Effect of Circadian Misalignment, Sleep Dysregulation and Melatonin Administration. Sleep Vigilance 4, 81–87 (2020).

Hardeland R. Aging, Melatonin, and the Pro- and Anti-Inflammatory Networks. Int J Mol Sci. 2019 Mar 11;20(5):1223. doi: 10.3390/ijms20051223. PMID: 30862067; PMCID: PMC6429360.

Melatoninetekort en ongewenste kinderloosheid

Bij vrouwen die ongewenst kinderloos zijn worden vaker lage melatoninespiegels gevonden. Bij de behandeling van ongewenste kinderloosheid met IVF is de kans op een succesvolle zwangerschap groter wanneer voorafgaand aan de IVF melatonine wordt ingenomen. Lage melatoninespiegels vergroten ook het risico op diverse zwangerschapscomplicaties. Dit is een zéér korte samenvatting van twee zeer recente overzichtsartikelen (Olcese 2020 en Lateef 2020) over de rol van melatonine bij zwangerschap en de behandeling van ongewenste kinderloosheid.

Zowel bij vrouwen als bij mannen speelt melatonine een rol bij de voortplanting. Beide overzichtsartikelen benadrukken het belang van een voldoende hoge melatoninespiegel als een vrouw zwanger wil worden en als ze zwanger is. Daarbij wordt een verband gezien tussen een chronisch tekort aan nachtelijke slaap. Ongeveer een op de drie volwassenen slaapt korter dan zes uur per nacht, terwijl de normale slaapbehoefte acht uur is. De duur van de nachtelijke aanmaak van melatonine is bij hen dus met een kwart afgenomen. Bij mensen die wisseldiensten draaien is deze afname nog groter, want tijdens de slaap overdag wordt erg weinig melatonine aangemaakt.

Overigens is niet alleen de melatoninespiegel van de vrouw van belang. Ook bij mannen kan een te lage melatoninespiegel bijdragen aan een verminderde vruchtbaarheid. Een andere factor is dat de zwangerschap steeds vaker wordt uitgesteld. Omdat de melatonineproductie bij iedereen afneemt met het ouder worden, spelen lage melatoninespiegels een steeds grotere rol bij de afname van de vruchtbaarheid op latere leeftijd.

Melatonine is van het begin tot het einde van de zwangerschap noodzakelijk voor een normaal verloop ervan. Dat begint bij een goede kwaliteit van de eicel en na de bevruchting de succesvolle innesteling in het baarmoederslijmvlies. Een mislukte innesteling in het baarmoederslijmvlies is vaak terug te voeren op reactieve zuurstofcomponenten (ROS) die het embryo kunnen beschadigen. Melatonine is een zeer sterk werkzaam antioxidant en remt daardoor het ontstaan van ROS. Bij dierproeven is inmiddels aangetoond dat voldoende lichaamseigen melatonine essentieel is voor een succesvolle zwangerschap. Aanvullen van een eventueel tekort is dan effectief. Om die effectivitieit bij de mens aan te tonen is onderzoek nodig waarin bij grote groepen zwangeren het effect van extra melatonine wordt vergeleken met een even grote controlegroep die tijdens de zwangerschap geen extra melatonine slikt. Dit zogeheten dubbelblind onderzoek is weliswaar noodzakelijk voor de bewijsvoering, maar is om ethische redenen vaak moeilijk uitvoerbaar. In een aantal IVF-klinieken wordt daarom nu al extra melatonine voorgeschreven om de kans op succes te vergroten. Gebleken is namelijk dat de melatoninespiegel van vrouwen die wegens onverklaarde onvruchtbaarheid voor een behandeling naar een IVF-kliniek werden verwezen, meer dan de helft lager is dan de melatoninespiegel van vrouwen die al een of meer kinderen hebben gekregen. De vrouwen die met melatonine zijn behandeld, blijken een grotere kans te hebben op een succesvolle zwangerschap dan de vrouwen die een placebo krijgen.

Tijdens de zwangerschap is melatonine betrokken bij de normale ontwikkeling van het ongeboren kind, dat nog geen melatonine aanmaakt. Het krijgt melatonine via de placenta aangevoerd en heeft daardoor het dag- en nachtritme van de melatoninespiegel van de moeder. Vanaf het begin van de zwangerschap stijgt de melatonineproductie langzaam. Rond de geboorte is die productie bijna twee keer zo hoog als voor de zwangerschap. Dit gegeven op zich benadrukt al het kennelijke belang van melatonine tijdens de zwangerschap.

Tijdens de zwangerschap is melatonine ook betrokken bij de ontwikkeling van de placenta. Vooral de gunstige invloed op de vorming van bloedvaten vanaf het prille begin van de zwangerschap is belangrijk. Dit biedt namelijk bescherming tegen het ontstaan van hoge bloeddruk en het risico op toxicose (zwangerschapsvergiftiging). Als de bloeddruk verhoogd is, neemt de functie van de placenta af en kunnen er minder voedingsstoffen passeren. Dit leidt tot groeiachterstand van het ongeboren kind en geeft een hoger risico op zuurstofgebrek tijdens de geboorte. Onderzoek heeft uitgewezen dat de melatoninespiegels van vrouwen met zwangerschapsvergiftiging bijna 70 procent lager zijn dan die van gezonde zwangeren. Om te onderzoeken of een behandeling met melatonine beschermend werkt tegen de schadelijke gevolgen van zuurstofgebrek is dubbelblind onderzoek met placebo nodig. Ook hiervoor geldt dat het om ethische redenen moeilijk uitvoerbaar is. Daarom is gekozen voor onderzoek van navelstreng- en placentaweefsel van gezonde pasgeborenen. Het weefsel werd onderworpen aan zuurstoftekort waarna de schade werd opgemaakt. Vervolgens werd aan de helft van de stukjes weefsel melatonine toegevoegd en stelden de onderzoekers vast dat de schade was hersteld. Bij de stukjes placentaweefsel die niet met melatonine waren behandeld was de schade door zuurstoftekort niet hersteld.

De melatoninespiegel is bij iedereen ’s nachts hoger dan overdag. Dat verklaart waarschijnlijk onder andere dat de meeste spontane geboorten ’s nachts plaatsvinden. Eigenlijk zou dit ook moeten gelden voor een bevalling die wordt ingeleid. Om organisatorische redenen gebeurt dit echter meestal ’s morgens.

Tijdens de zwangerschap is melatonine nodig voor de ontwikkeling van het ongeboren kind omdat het zelf nog geen melatonine aanmaakt. Het krijgt melatonine via de placenta aangevoerd. Pas drie maanden na de geboorte begint een baby melatonine aan te maken. Krijgt de pasgeborene borstvoeding, dan krijgt hij melatonine via de moedermelk. Daardoor blijft het dag- en nachtritme van allerlei processen in het lichaam goed ingesteld. De eerste dagen na de geboorte bevat borstvoeding bovendien extra melatonine.

De vraag is uiteraard in hoeverre melatoninegebruik tijdens de zwangerschap wel veilig is. Fabrikanten van melatonine geven hierover geen inhoudelijke informatie. Ze beperken zich er veiligheidshalve toe gebruik af te raden tijdens de zwangerschap en als de moeder borstvoeding geeft: ‘vanwege de afwezigheid van klinische gegevens over het gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding’.

Op beperkte schaal zijn wel enkele studies verricht naar de effecten en de veiligheid van melatoninegebruik tijdens de zwangerschap. Hierbij werd meestal een dosis van 3 mg voorgeschreven. Tot nu toe zijn alleen maar gunstige resultaten gemeld en geen bijwerkingen waargenomen. De waarschuwing op de verpakking van melatonine dat melatonine niet tijdens de zwangerschap gebruikt mag worden is dus vermoedelijk achterhaald. Het advies is echter wel om niet te veel melatonine te gebruiken. Een dosis van 1 mg is waarschijnlijk voldoende, aangezien hiermee bloedwaarden bereikt worden die de normale nachtwaarden overstijgen. Als je ’s avonds een te hoge dosis melatonine inneemt kan dit leiden tot verhoogde melatoninespiegels overdag en dat kan nadelig zijn voor het slaap-waakritme.

Of je wel of geen te lage melatoninespiegel hebt, is te meten in een kleine hoeveelheid ’s nachts afgenomen speeksel. Deze test kun je via deze website aanvragen. Door tijdens melatoninegebruik je melatoninespiegel overdag tussen 12.00 en 14.00 uur een melatoninespiegel te meten kun je erachter komen of de dosis melatonine niet te hoog is.

Bronnen:

Lateef OM, Akintubosun MO. Sleep and Reproductive Health. J Circadian Rhythms. 2020;18:1  

Olcese JM. Melatonin and Female Reproduction: An Expanding Universe. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:85

Dou Y, Lin B, Cheng H, Wang C, Zhao M, Zhang J, Wu J. The reduction of melatonin levels is associated with the development of preeclampsia: a meta-analysis. Hypertens Pregnancy. 2019 Feb 22:1-8

Espino J, Macedo M, Lozano G, Ortiz Á, Rodríguez C, Rodríguez AB, Bejarano I. Impact of Melatonin Supplementation in Women with Unexplained Infertility Undergoing Fertility Treatment. Antioxidants (Basel). 2019 Aug 23;8(9)

Carlomagno G, Minini M, Tilotta M, Unfer V. From Implantation to Birth: Insight into Molecular Melatonin Functions. Int J Mol Sci. 2018 Sep 17;19(9). pii: E2802. doi: 10.3390/ijms19092802

Hobson SR, Wallace EM, Kingdom JC, Hodges RJ. A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Intervention Trial of Melatonin for the Prevention of Preeclampsia in Moderate- and High-Risk Women: The MELPOP Trial. Methods Mol Biol. 2018;1710:347-352

Aly H, Elmahdy H, El-Dib M, Rowisha M, Awny M, El-Gohary T, Elbatch M, Hamisa M, El-Mashad AR. Melatonin use for neuroprotection in perinatal asphyxia: a randomized controlled pilot study. J Perinatol. 2015 Mar;35(3):186-91. doi: 10.1038/jp.2014.186. Epub 2014 Nov 13

Combinatie melatonine met famotidine kan verkeerd uitpakken

In sommige tabletten met het maagzuurremmende middel ranitidine zijn verontreinigingen aangetroffen met het kankerverwekkende N-nitrosodimethylamine (NDMA). Mensen die ranitidine gebruiken worden nu omgezet op famotidine. Dit heeft dezelfde maagzuurremmende werking. Famotidine heeft echter een (gering) remmende werking op het enzym CYP1A2 dat in de lever melatonine afbreekt. Onderzoek waaruit deze remmende invloed is gebleken is echter uitgevoerd bij mensen met een normale CYP1A2-activiteit. Bij hen is het effect van famotidine op de CYP1A2-activiteit beperkt tot een geringe afname. En dat is niet relevant voor de werking van dit enzym en dus ook niet voor de afbraak van melatonine.

Bij mensen bij wie dit CYP1A2-enzym reeds te weinig actief is (dit wordt CYP1A2 poor metaboliser genoemd), zou een geringe remming door famotidine wél relevant kunnen zijn. Bij hen kan de melatoninespiegel theoretisch gezien overdag zo stijgen dat het slaap-waakritme verstoord raakt en het effect van melatonine afneemt. Hiernaar is geen onderzoek gedaan. Ongeveer één op de tien mensen heeft een te traag werkend CYP1A2-enzym.

Voor mensen die famotidine en melatonine gebruiken, kan dit betekenen dat de afbraak van melatonine wordt vertraagd. Daardoor kan overdag nog een restant van de melatonine aanwezig zijn en na enkele weken of maanden melatoninestapeling optreden. Dit leidt op den duur tot afname van het effect van melatonine en tot verstoring van het slaap-waakritme. Als dit het geval is, moet je stoppen met het gebruik van melatonine. Als je zeker wilt weten of er bij jou sprake is van melatoninestapeling kun je een speekseltest doen om de melatoninespiegel te laten meten. Vervolgens stop je, in afwachting van de uitslag, met het gebruik van melatonine. Samen met de uitslag ontvang je een advies op hoe je eventueel verder kunt gaan met het gebruik van melatonine.

Bronnen
Nederlands Huisartsen Genootschap. Terugroepactie ranitidine vanwege mogelijke vervuiling met nitrosamines.

Reilly PE, Mason SR, Gillam EM. Differential inhibition of human liver phenacetin O-deethylation by histamine and four histamine H2-receptor antagonists. Xenobiotica. 1988;18(4):381–387. doi:10.3109/00498258809041674.

Melatonine eerste keus slaapmiddel voor mensen met autisme

Vorige week verscheen de richtlijn van de American Academy of Neurology. Die noemt melatonine als eerste keus als slaapmiddel voor kinderen en volwassenen met autisme, als slaaphygiënemaatregelen niet of niet genoeg helpen.

Meer dan de helft (tussen 44 en 83 procent) van de kinderen met een autisme spectrum stoornis (ASS) heeft slaapproblemen die het dagelijks functioneren negatief beïnvloeden. Eigenlijk elk type slaapprobleem kan voorkomen, met name problemen met in slaap vallen, ’s nachts wakker worden en uit bed komen, ’s morgens te vroeg wakker worden en niet opnieuw in slaap vallen. Ook een onregelmatig slaap-waakritme en slaperigheid overdag door een duidelijk tekort aan totale slaapduur komen vaak voor. Dat slaapproblemen bij mensen met ASS vaak voorkomen kan wellicht worden verklaard doordat stoornissen in het melatonineritme bij hen vaker voorkomen. Ook zijn kinderen met ASS zich minder bewust van tijd en sociale aanwijzingen dat het bedtijd is.

Slaapproblemen komen overigens niet alleen bij kinderen met ASS voor. Een kwart van alle (vooral jonge) kinderen heeft slaapproblemen. Maar deze nemen met het ouder worden doorgaans af. Bij kinderen met ASS is dat doorgaans niet het geval.

Onvoldoende slaap heeft een nadelige invloed op de ontwikkeling en het leervermogen van kinderen met ASS. Ook hebben kinderen met ASS overdag vaker problemen met het reguleren van hun emoties en gedrag met driftbuien als gevolg.

Slaapproblemen bij kinderen met ASS hebben negatieve invloed op de slaap van hun ouders en dus op hun functioneren overdag. Het sociale leven van de volwassenen wordt beperkt en leidt soms tot relatieproblemen bijvoorbeeld omdat de ouderes het niet eens zijn over de aanpak van het slaapprobleem van hun kind. 

Bij de behandeling van slaapproblemen bij kinderen met ASS staan slaaphygiëneadviezen bovenaan: regelmaat in dag- en nachtritme (slapen, eten, enz), geen dutjes in de vier uur vóór bedtijd en een vast bedtijdritueel van maximaal dertig minuten. Stoeien en wilde spelletjes zijn dan taboe, net als mobieltjes en andere beeldschermen.

Bij kinderen met een (ontwikkelings)leeftijd van vijf jaar en jonger kan een gedragsmatige aanpak soelaas bieden. Dit vereist veel geduld en kan eigenlijk alleen uitgevoerd worden met ondersteuning van een slaapoefentherapeut (slaapcoach). Als er behalve van ASS sprake is van een ontwikkelingsachterstand kan een gedragstherapeut of orthopedagoog goede diensten bewijzen.

1. Graduated  extinction (geleidelijk aan afstand nemen) Kinderen die alleen in aanwezigheid van een van de ouders in slaap kunnen vallen, hebben ook ’s nachts een ouder nodig om weer in slaap te vallen als ze wakker zijn geworden. Doe je dat niet, dan zullen die kinderen net zolang uit bed komen of gillen tot je toegeeft.

2. Bedtime fading (opschuiven van de bedtijd) Als je het kind veel later naar bed brengt dan gebruikelijk kun je ervoor zorgen dat het kind extra slaperig is. Als dit lukt, kun je de bedtijd heel geleidelijk naar een eerder tijdstip verplaatsen.

Bij kinderen met een ontwikkelingsleeftijd boven vijf jaar kan cognitieve gedragstherapie worden toegepast. Ook hiervoor kun je bij een slaapoefentherapeut terecht.

Als slaaphygiënemaatregelen niet of niet genoeg helpen noemt de richtlijn van de American Academy of Neurology melatonine eerste keus als slaapmiddel bij kinderen en volwassenen met autisme. Het advies is om 30-60 minuten voor het naar bed gaan een lage dosis melatonine te geven (1-3 mg). Helaas wordt niet gewaarschuwd dat iemand met ASS wellicht melatonine te traag afbreekt. Dit is namelijk bij ongeveer een kwart van de mensen met ASS het geval. Door de trage afbraak kan het zijn dat de ingenomen dosis melatonine de volgende avond niet volledig is afgebroken. Daardoor kan er na enkele weken ook overdag sprake zijn van een hoge melatoninespiegel. Dit ontregelt het slaap-waakritme en helpt melatonine steeds slechter. Dit begint met ’s nachts vaker wakker worden. Of sprake is van een (beginnende) melatoninestapeling kan worden vastgesteld door tijdens de behandeling met melatonine overdag (tussen 12.00 en 14.00 uur) de melatoninespiegel te meten. Deze test kun je via deze website aanvragen.

Bron
Williams Buckley A, Hirtz D, Oskoui M, et al. Practice guideline: Treatment for insomnia and disrupted sleep behavior in children and adolescents with autism spectrum disorder: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology [published online ahead of print, 2020 Feb 12]. Neurology. 2020;10.1212/WNL.0000000000009033. doi:10.1212/WNL.0000000000009033