Melatonine en zwangerschap op latere leeftijd

Naarmate een vrouw ouder wordt, neemt haar vruchtbaarheid langzaam af. Dit komt onder andere doordat de eicellen verouderen. Worden zaadcellen bij mannen dagelijks nieuw aangemaakt, vrouwen moeten het doen met de eicellen die zich sinds puberteit in haar eierstokken bevinden.

Met het ouder worden ontstaan er in het DNA van de eicellen steeds vaker kleine fouten. Dat verklaart waarom na bevruchting een foetus niet levensvatbaar is, of dat de kans op aangeboren afwijkingen is gegroeid. Dat melatoninetekort hierbij een rol speelt wordt steeds duidelijker. In verschillende onderzoeken is al een verband  gevonden tussen problemen tijdens de zwangerschap en lage melatoninespiegels bij de moeder. Melatonine beschermt tegen het ontstaan van celveroudering en DNA-afwijkingen. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het afnemen van de vruchtbaarheid en de toenemende kans op problemen in de zwangerschap.

Om deze hypothese te testen onderzochten Li en collega’s het DNA in eicellen van jonge en oude muizen die al of niet extra melatonine in de voeding hadden gekregen. In de eicellen van muizen die melatonine hadden gekregen was het aantal DNA-foutjes dramatisch minder dan bij eicellen van muizen die geen extra melatonine kregen.

Ook bij mannen vermindert overigens de vruchtbaarheid naarmate ze ouder worden. In de dagelijks nieuw aangemaakte zaadcellen kunnen eveneens DNA-foutjes tijdens celdelingen ontstaan. Een actueel overzichtsartikel benoemt de beschermende effecten van melatonine op mannelijke vruchtbaarheid. Allereerst beschermt melatonine als antioxidant zaadbalweefsel tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Daarnaast verbetert melatonine de energiestofwisseling binnen de cellen. 

De vraag is natuurlijk of aanvulling van een eventueel melatoninetekort bij mensen met een (onvervulde) kinderwens zinvol is. Het antwoord op deze vraag is niet met zekerheid te geven, aangezien dit helaas nog niet is onderzocht. Wel is aannemelijk dat aanvulling van een vastgesteld tekort kan bijdragen aan een grotere kans op zwangerschap en een gunstiger verloop hiervan. Meten van de hoogte van de melatoninespiegel kan via deze website worden aangevraagd. Bij een te lage melatoninespiegel kan het preventief gebruiken van melatonine zinvol zijn.

Bronnen

Li C, He X, Huang Z, et al. Melatonin ameliorates the advanced maternal age-associated meiotic defects in oocytes through the SIRT2-dependent H4K16 deacetylation pathway [published online ahead of print, 2020 Jan 24]. Aging (Albany NY). 2020;12:10.18632/aging.102703. doi:10.18632/aging.102703

Tamura H, Kawamoto M, Sato S, et al. Long-term melatonin treatment delays ovarian aging. J Pineal Res. 2017;62(2):10.1111/jpi.12381. doi:10.1111/jpi.12381

Sun TC, Li HY, Li XY, Yu K, Deng SL, Tian L. Protective effects of melatonin on male fertility preservation and reproductive system [published online ahead of print, 2020 Jan 27]. Cryobiology. 2020;S0011-2240(20)30015-8. doi:10.1016/j.cryobiol.2020.01.018

Melatonine en de ziekte van Alzheimer

Professor R. Havekes en collega’s van de Neurobiology expertise group van de Universiteit van Groningen beschrijven in een actueel overzichtsartikel de belangrijke rol van melatonine bij de preventie en behandeling van de ziekte van Alzheimer. Andere publicaties van recente datum wijzen in dezelfde richting.

De ziekte van Alzheimer is een aandoening van de hersenen waarbij schadelijke eiwitten worden afgezet buiten (amyloid) en binnen (neurofibrillaire tangles) de zenuwcellen, waardoor deze hun functie verliezen. Dit gebeurt meestal vooral in hersengebieden die te maken hebben met geheugen, maar ook andere delen van de hersenen kunnen hierdoor worden beschadigd. Van melatonine is bekend geworden dat dit de aanmaak van het schadelijke eiwit amyloid afremt. Ook is vastgesteld dat mensen die een genetische aanleg hebben om de ziekte van Alzheimer te krijgen, verlaagde melatoninespiegels hebben al voordat de verschijnselen van de ziekte van Alzheimer zich openbaren. De lage melatoninespiegels lijken dus niet het gevolg van de ziekte van Alzheimer, maar dragen waarschijnlijk bij aan het ontstaan ervan.

Lage melatoninespiegels kunnen leiden tot slaapproblemen. Veel alzheimerpatiënten hebben problemen met in slaap vallen. Ze worden ’s nachts ook vaak wakker. Slaapproblemen beïnvloeden het herstelvermogen van het hersenweefsel negatief en versterken daarmee het ziekteproces binnenin de hersenen. Het wordt steeds duidelijker dat de verstoring van het slaap-waakritme niet alleen een gevolg is van de ziekte van Alzheimer, maar dat het ook het ziekteproces verergert. Behandeling van slaapproblemen is dus belangrijk. Daarbij lijkt het van belang om niet meteen te kiezen voor een gewoon slaapmiddel, maar eerst te meten hoe hoog de melatoninespiegel is. Want bij een te lage melatoninespiegel is het logischer om de slaapproblemen met melatonine te behandelen. Bovendien kan melatonine het ziekteproces van de ziekte van Alzheimer afremmen. Voldoende daglicht in de ochtend kan dit effect versterken.

Met de kennis van nu zou het advies aan mensen bij wie Alzheimer in de familie voorkomt, kunnen zijn hun melatoninespiegel te laten meten. Is die te laag dan kan dit duiden op een verhoogd risico op alzheimer en kan preventief gebruik van melatonine zinvol zijn. Een meting van de nachtelijke melatoninespiegel kan via deze website worden aangevraagd.

Bronnen:
Havekes R, Heckman PRA, Wams EJ, Stasiukonyte N, Meerlo P, Eisel ULM. Alzheimer’s disease pathogenesis: The role of disturbed sleep in attenuated brain plasticity and neurodegenerative processes. Cell Signal. 2019 Sep 16:109420. doi: 10.1016/j.cellsig.2019.109420. [Epub ahead of print]
Cardinali DP. Melatonin: Clinical Perspectives in Neurodegeneration. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Jul 16;10:480. doi: 10.3389/fendo.2019.00480. eCollection 2019.
Spinedi E, Cardinali DP. Neuroendocrine-Metabolic Dysfunction and Sleep Disturbances in Neurodegenerative Disorders: Focus on Alzheimer’s Disease and Melatonin. Neuroendocrinology. 2019;108(4):354-364. doi: 10.1159/000494889. Epub 2018 Oct 28.

Melatonine kan door andere medicijnen onwerkzaam worden

Dat het effect van melatonine na enkele weken of maanden langzaamaan minder kan worden, is inmiddels wel bekend. Dit kan gebeuren als iemand melatonine te traag afbreekt en daardoor melatonine opstapelt in het lichaam. Veel minder bekend is het effect dat melatonine vermindert of zelfs verdwijnt als iemand nog een ander medicijn gebruiktdan melatonine. Wij ontdekten dit bij twee mensen die via melatonine.nu hun melatoninespiegel lieten bepalen. Het effect van melatonine was bij hen verdwenen. Uiteraard werd hierbij gedacht aan het ‘verdwijnend effect van melatonine bij mensen die melatonine te traag afbreken. In zo’n geval adviseren wij om de melatoninespiegel te meten in overdag afgenomen speeksel. Deze blijkt dan extreem hoog te zijn, wat komt door opstapeling van melatonine doordat het enzym dat melatonine moet afbreken (het CYP1A2-enzym) onvoldoende actief is. Dit komt bij ongeveer een op de tien mensen voor. Verrassend was bij dat de melatoninespiegel van deze twee mensen overdag nul was. Bij navraag bleek dat een van deze mensen kort tevoren was begonnen met een behandeling met omeprazol en de andere met Nexium®. Beide geneesmiddelen activeren het CYP1A2-enzym, waardoor melatonine ineens veel sneller wordt afgebroken. Dit verklaarde het langzaam verdwijnend effect van melatonine. Na ophogen van de dosis verbeterde de slaap.

Medicijnen die de afbraak van melatonine versnellen, zijn:

  • carbamazepine (Tegretol®)
  • esomeprazol (Nexium®)
  • insuline
  • lansoprazol (Prezal®)
  • omeprazol (Losec®)
  • ritonavir (Norvir®, Kaletra®)

Er zijn ook medicijnen die de activiteit van het CYP1A2-enzym afremmen. Door gebruik van deze geneesmiddelen wordt melatonine dus trager afgebroken en ontstaat er risico op opstapeling. Daardoor kan het effect van melatonine afnemen of zelfs helemaal verdwijnen. Het slaapritme kan dan ernstig verstoord raken. In dit geval moet de dosis melatonine dus juist worden verlaagd.
Medicijnen die de afbraak van melatonine afremmen, zijn:

  • amiodaron (Cordarone®)
  • anticonceptiepil
  • cimetidine (Tagamet®)
  • ciprofloxacine (Ciproxin®)
  • famotidine (Pepcidin®)
  • fluvoxamine (Fevarin®)
  • moclobemide (Aurorix®)
  • ofloxacine (Tarivid®)
  • perfenazine
  • propafenon (Rytmonorm®)
  • ropinirol (Adartrel®, Requip®)
  • verapamil (Isoptin®, Tarca®)
  • Ook door gelijktijdig gebruik van grapefruitsap kan de melatoninespiegel stijgen.

De les die wij hieruit leerden is dat je bij afnemend effect van melatonine niet alleen moet denken aan opstapeling van melatonine door een onvoldoende actief CYP1A2-enzym, maar ook aan een wisselwerking (interactie) door toevoeging van een ander geneesmiddel aan melatonine. Overigens kan ook het stoppen met een van de hierboven genoemde medicijnen leiden tot het sneller of juist trager afbreken van melatonine. Door overdag je melatoninespiegel te meten kun je erachter komen wat er precies aan de hand is en wat je vervolgens moet doen. Deze zelftest kan via deze website worden aangevraagd. Behalve de uitslag krijg je dan ook een persoonlijk advies.

Wie veel melatonine aanmaakt kan oud worden

Mensen die veel melatonine aanmaken worden ouder dan mensen die weinig melatonine aanmaken. Dat komt doordat melatonine diverse verouderingsprocessen afremt. In een overzichtsartikel over de rol van melatonine bij het gezond ouder worden, legt professor Ruediger Hardeland van de Universiteit in Göttingen (Duitsland) uit hoe dat komt. Het belangrijkste hierbij is de bescherming tegen het ontstaan van schade aan ons DNA en van chronische ontstekingsreacties in zenuwcellen en andere lichaamscellen. Daarbij is de sturende invloed van melatonine op de activiteit van SIRT1 erg belangrijk. SIRT1 (sirtuïne 1) is een eiwit dat bijdraagt aan de regulatie van het aflezen van het DNA.

Herstel van schade in het lichaam is een ingewikkeld proces. Elke dag worden miljoenen oude cellen in het lichaam vervangen door nieuwe. Hierbij moet het DNA vlak voor de celdeling gekopieerd worden. Dan kunnen foutjes gemaakt worden. Foutjes in het DNA kunnen leiden tot slechter functioneren van die cel of tot het ontstaan van een kankercel. ’s Nachts zorgt melatonine voor reparaties aan fouten in het DNA. Mensen die te weinig melatonine aanmaken lopen daardoor meer kans dat DNA-foutjes zich ’s nachts niet goed herstellen.

Bij onderzoek naar de oorzaak van veroudering bestaat veel interesse in het leven van de naakte molrat. Deze rat leeft de hele dag onder de grond. Hij wordt gemiddeld 32 jaar oud; dat is achtmaal langer dan zijn soortgenoten boven de grond. Tijdens zijn lange leven heeft hij geen last van veroudering. Hij blijkt bovendien vrijwel nooit kanker te krijgen en kan ruim een kwartier zonder zuurstof. Doordat hij in het donker leeft, maakt hij veel meer melatonine aan dan zijn soortgenoten die boven de grond leven.

Naarmate je ouder wordt maak je steeds minder melatonine aan. Dat betekent dat de melatoninespiegel van een zestigjarige nog maar half zo hoog is als die van een twintigjarige. Daardoor neemt de bescherming van ons lichaam tegen schadelijke stoffen met het ouder worden af en groeit het risico op ouderdomsziekten.
Ongeveer een op de tien mensen maakt al op jongvolwassen leeftijd te weinig melatonine aan. Dat is genetisch bepaald. Hoe oud je wordt is in grote mate erfelijk bepaald. Onderzoek heeft aangetoond dat ouderdomsziekten pas op hogere leeftijd beginnen en ook trager verlopen bij mensen die van jongs af aan hoge melatoninespiegels hebben. Omdat melatonine alleen ’s nachts tijdens de slaap wordt aangemaakt en de aanmaak ’s morgens bij het ontwaken meteen stopt, is stelselmatig te kort slapen een extra risicofactor.
Of je veel of weinig melatonine aanmaakt kun je meten in een ’s nachts afgenomen speekselmonster. Een eenmalige meting volstaat, omdat de hoogte van de melatonineaanmaak tijdens de eerste uren van de slaap per persoon constant is. Aanvragen kan via deze website.

Bronnen:
Hardeland R. Aging, Melatonin, and the Pro- and Anti-Inflammatory Networks. Int J Mol Sci. 2019 Mar 11;20(5). pii: E1223. doi: 10.3390/ijms20051223.

Fang X et al. Adaptations to a subterranean environment and longevity revealed by the analysis of mole rat genomes. Cell Rep. 2014 Sep 11;8(5):1354-64. doi: 10.1016/j.celrep.2014.07.030. Epub 2014 Aug 28.