Wiebe Braam

Melatonine blijkt in eerste dubbelblindstudie effectief tegen COVID-19

Er zijn inmiddels meer dan honderd wetenschappelijke publicaties over het gunstige effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19 verschenen. Ook zijn nu de eerste gunstige resultaten van een dubbelblind onderzoek met melatonine gepubliceerd. Toch bestaat er nog veel weerstand tegen het gebruik van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Komt dat misschien doordat de meeste mensen, inclusief artsen, denken dat melatonine alleen te maken heeft met slaap? Of dat melatonine een hormoon zou zijn, wat het echter niet is.

Melatonine wordt in de pijnappelklier van de hersenen alleen ’s nachts aangemaakt, en reguleert het slaap-waakcentrum. Pas sinds kort is bekend dat melatonine ook in andere weefselcellen zelfs overdag wordt aangemaakt en ter plekke belangrijke functies vervult. Zo werkt melatonine daar als antioxidant en beschermt het weefselcellen tegen schadelijke invloed van vrije radicalen.
Daarnaast heeft melatonine een dubbele invloed op onze weerstand tegen infectieziekten. Aan de ene kant activeert het de weerstand tegen bacteriën en virussen. Tegelijkertijd voorkomt melatonine dat het immuunsysteem bij een infectieziekte overreageert. Dat laatste gebeurt bij COVID-19. Het coronavirus veroorzaakt zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert (cytokinenstorm). Hierdoor worden behalve het coronavirus ook de longweefselcellen aangevallen. Dit veroorzaakt een acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS). Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie.

Op dit moment zijn er ten minste acht dubbelblindstudies gaande naar het effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Van de eerste hiervan zijn nu de resultaten bekend. Bij deze eerste dubbelblindstudie werden 44 ziekenhuispatiënten met matige tot ernstige klachten behandeld met driemaal daags 3 mg melatonine of een placebo. Daarnaast kreeg iedereen de gebruikelijke ziekenhuis behandeling. De 24 patiënten die melatonine kregen vertoonden een significante verbetering van de klachten, zoals hoesten, kortademigheid en vermoeidheid. De longafwijkingen waren minder ernstig en de bloedafwijkingen waren minder ernstig dan die van de controlegroep. Tot slot was de opnameduur van de met melatonine behandelde groep korter dan in de controlegroep.

In deze dubbelblindstudie werd ook onderzocht op welke manier het immuunsysteem bij de deelnemers reageerde op de behandeling met melatonine. Hierbij werd gedurende de opname in het bloed de hoeveelheid gemeten van allerlei stoffen die met ontstekingen en immuniteit te maken hebben. Een van de belangrijkste bevindingen was dat de hoeveelheid cytokinen bij patiënten die met melatonine waren behandeld duidelijk lager was dan die in de controlegroep. Helaas was bij geen van de patiënten voorafgaand aan de behandeling met melatonine gemeten of er sprake was van lage melatoninespiegels. Mensen die te weinig melatonine aanmaken lopen namelijk waarschijnlijk meer kans om na besmetting met het coronavirus een ernstiger beloop van de COVID-19 infectie door te maken. Meting van de melatoninespiegel is een eenvoudig onderzoek. De hoogte ervan kan in een speekselmonster worden bepaald. Deze meting kun je via deze website aanvragen.

De vraag is nu waarom artsen nog steeds aarzelen om melatonine te gebruiken bij de behandeling van COVID-19 patiënten. Waarschijnlijk heeft dat te maken met een soort van conservatisme. Nieuwe medicijnen worden doorgaans alleen voorgeschreven wanneer ze in een behandelprotocol zijn opgenomen. En een behandelprotocol vereist nu eenmaal jaren van voorbereiding. Ook zit er op melatonine geen patent. De farmaceutische industrie is daarom niet geïnteresseerd in kostbaar onderzoek met melatonine.

In een recentelijk verschenen publicatie doet een aantal artsen onder leiding van Gregory Brown een beroep op de medische wereld om de gunstige werking van melatonine bij COVID-19 serieus te nemen. COVID-19 zal de komende jaren niet verdwijnen en melatonine is een goedkoop en veilig middel.

Bronnen

Brown GM, Pandi-Perumal SR, Pupko H, Kennedy JL, Cardinali DP. Melatonin as an Add-On Treatment of COVID-19 Infection: Current Status. Diseases. 2021 Sep 20;9(3):64.

Farnoosh, G., Akbariqomi, M., Badri, T., Bagheri, M., Izadi, M., Saeedi-Boroujeni, A., Rezaie, E., Ghaleh, H.E.G., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M. et al. Efficacy of a Low Dose of Melatonin as an Adjunctive Therapy in Hospitalized Patients with COVID-19: A Randomized, Double-blind Clinical Trial. Arch. Med Res. 2021.

Hosseini, A., Esmaeili Gouvarchin Ghaleh, H., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M., Alishiri, G., Shahriary, A., Hassanpour, K., Tat, M., Farnoosh, G. Evaluation of Th1 and Th2 mediated cellular and humoral immunity in patients with COVID-19 following the use of melatonin as an adjunctive treatment. Eur. J. Pharmacol. 2021, 904, 174193.

Melatonine verlaagt glucosegehalte bij diabetes

Uit meta-analyse van dubbelblinde onderzoeken waarin diabetespatiënten aanvullend aan hun behandeling melatonine kregen toegediend, blijkt dat het glucosegehalte lager wordt. Dit voordeel betekent dat ook het risico van onder andere hart- en vaatziekten afneemt.

Deze resultaten komen uit een recente meta-analyse door Delpino van zestien dubbelblindstudies naar toevoeging van melatonine aan de bestaande behandeling van diabetespatiënten. Deze studies vergeleken de nuchtere bloedsuiker ’s morgens tussen de personen die ’s avonds melatonine hadden ingenomen, en de mensen die een placebo hadden geslikt. De mensen die melatonine hadden geslikt bleken een significant lagere nuchtere bloedsuikerspiegel te hebben (4,65 lager). Ook de HbA1c-waarde (een maat voor het gemiddelde van de bloedglucosewaarden over de laatste twee tot drie maanden) en de insulineresistentie namen af. Conclusie is dat toevoegen van melatonine aan de bestaande behandeling een verbetering van de glucosecontrole geeft. Ook neemt daardoor het risico op complicaties als hart- en vaatziekten af.

Diabetes is, mede door de bijkomende complicaties, een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Wereldwijd neemt het aantal mensen met diabetes verder toe. Tegenwoordig is een goede controle van de bloedsuikerspiegel met medicijnen mogelijk. De medicijnen die echter nodig zijn om de bloedsuikerspiegel te verlagen veroorzaken bij veel mensen vervelende bijwerkingen. Ze zijn bovendien niet altijd effectief. Door melatonine aan de behandeling toe te voegen zou het risico op complicaties van diabetes kleiner kunnen worden.

Bij diabetes is sprake van onvoldoende vorming van insuline in de alvleesklier, waardoor de bloedsuikerspiegel na de maaltijd te hoog wordt. Ook wordt het lichaam op den duur minder gevoelig voor insuline (insulineresistentie). Dit is vooral schadelijk voor de kleine bloedvaten.

Omdat bij mensen met diabetes lagere melatoninespiegels worden gevonden, is onderzoek gedaan naar de rol van melatonine bij de suikerstofwisseling. Hieruit blijkt dat melatonine ervoor zorgt dat cellen gevoeliger worden voor insuline. Bij een te lage melatoninespiegel is vaker sprake van insulineresistentie en een hogere bloedsuikerspiegel. Uit een vergelijkend onderzoek van patiënten met insulineafhankelijke diabetes (diabetes type 1) bleek hun melatoninespiegel bijna tweemaal zo laag als die van de gezonde controlepersonen.

Het kan zelfs zo zijn dat een te lage melatoninespiegel bijdraagt aan het ontstaan van diabetes. Dit omdat een normaal melatoninedag- en nachtritme van belang is voor de regulering van de bloedspiegel. Verminderde melatonineaanmaak bij het ouder worden kan een belangrijke oorzaak zijn van ouderdomsdiabetes (diabetes type 2). Of sprake is van een te lage melatoninespiegel kun je testen.

De doses melatonine die bij de in deze meta-analyse opgenomen onderzoeken werden gebruikt, variëren van 3 tot 10 mg. Het effect van 10 mg melatonine was iets hoger dan die van lagere doseringen. Een dosis van 10 mg lijkt echter aan de hoge kant en kan melatoninestapeling tot gevolg hebben. Daardoor kan het slaap-waakritme worden verstoord. Het is daarom raadzaam om bij gebruik van deze hoge doseringen de melatoninespiegel overdag te laten controleren. Deze test kun je via deze website aanvragen . Samen met de uitslag krijg je dan ook een persoonlijk advies.

Bronnen

Delpino FM, Figueiredo LM, Nunes BP. Effects of melatonin supplementation on diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Nutr. 2021 Jun 16;40(7):4595-4605.

Pourhanifeh MH, Hosseinzadeh A, Dehdashtian E, Hemati K, Mehrzadi S. Melatonin: new insights on its therapeutic properties in diabetic complications. Diabetol Metab Syndr. 2020;12:30. Published ahead of print 2020 Apr 8.

Raygan F, Ostadmohammadi V, Bahmani F, Reiter RJ, Asemi Z. Melatonin administration lowers biomarkers of oxidative stress and cardio-metabolic risk in type 2 diabetic patients with coronary heart disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2019 Feb;38(1):191-196.

Doosti-Irani A, Ostadmohammadi V, Mirhosseini N, et al. The Effects of Melatonin Supplementation on Glycemic Control: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm Metab Res. 2018 Nov;50(11):783-790.

Melatonine beschermt tegen zwangerschapsvergiftiging

Vrouwen met zwangerschapsvergiftiging blijken lage melatoninespiegels te hebben. Weefselonderzoek toont aan dat melatonine tegen de schadelijke gevolgen van zwangerschapsvergiftiging beschermt.

Zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie) kan op verschillende manieren schadelijk zijn voor het ongeboren kind. Allereerst neemt de functie van de placenta af, waardoor er minder zuurstof en voedingsstoffen aan de foetus wordt doorgegeven. Daardoor is het geboortegewicht doorgaans lager, wordt het kind vaak prematuur geboren en loopt het meer risico op zuurstoftekort tijdens de geboorte. Deze kinderen hebben later in hun leven meer kans op het krijgen van hart- en vaatziekten. Aan een doorgemaakte zwangerschapsvergiftiging blijken moeders een verhoogd risico op hart en vaatziekten te houden.

Bij de behandeling van zwangerschapsvergiftiging wordt veel gebruikgemaakt van medicijnen die bij een ‘gewone’ hoge bloeddruk worden gebruikt. Deze medicijnen zijn weliswaar effectief, maar grotendeels gericht op preventie van de gevolgen van de hoge bloeddruk en niet op de oorzaak ervan. De achterliggende oorzaak is dat schadelijke eiwitten (peptiden) in de placenta vrijkomen waardoor de bloedvaten in de placenta beschadigd raken. Die bloedvaten kunnen hierdoor minder goed zuurstof doorgeven aan de bloedvaten van de navelstreng. Dit zuurstoftekort leidt ertoe dat andere schadelijke stoffen (zoals vrije radicalen) vrijkomen. Als compensatie voor de verminderde doorbloeding van de placenta stijgt de bloeddruk van de moeder, om ervoor te zorgen dat toch voldoende zuurstof naar het ongeboren kind gaat.

Melatonine gaat de vorming van vrije radicalen tegen en biedt daardoor bescherming tegen het ontstaan van zwangerschapsvergiftiging. Melatonine wordt ’s nachts in de hersenen aangemaakt en regelt het dag-nachtritme. Behalve het slaap-waakritme is dat ook het dag-nachtritme van diverse stofwisselingsprocessen in het lichaam. Tijdens de zwangerschap wordt er in toenemende mate ook melatonine gevormd in de placenta. Dit melatonine is identiek aan het melatonine dat ’s nachts in de hersenen wordt aangemaakt. Verschillende studies wijzen uit dat de hoeveelheid melatonine bij vrouwen met zwangerschapsvergiftiging gemiddeld bijna 70 procent lager is dan die van gezonde zwangeren. Er is bovendien direct verband tussen de hoogte van de melatoninespiegel en de ernst van de zwangerschapsvergiftiging: hoe lager de melatoninespiegel, hoe ernstiger het beloop.

Op dit moment wordt onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat hebben bij een behandeling met melatonine omdat melatoninetekort bij zwangeren met zwangerschapsvergiftiging in meerdere studies is gevonden.

Om te zien in hoeverre melatonine bescherming biedt tegen de schadelijke gevolgen van zuurstofgebrek deden onderzoekers van universiteiten in Canada en de VS eerst fundamenteel weefselonderzoek. Hierbij werden stukjes placentaweefsel gebruikt van vrouwen die kort tevoren een gezond kind ter wereld hadden gebracht. Het weefsel werd onderworpen aan zuurstoftekort en daarna werd de schade opgemaakt. Vervolgens werd aan de helft van de stukjes weefsel melatonine toegevoegd en stelden de onderzoekers vast dat de schade zich herstelde. Bij de niet met melatonine behandelde stukjes placentaweefsel gebeurde dat niet.

Op dit moment wordt in Australië onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat zouden kunnen hebben bij een behandeling met melatonine. Resultaten daarvan zijn nog niet beschikbaar.

Wij adviseren om niet zomaar met melatonine te beginnen, maar eerst te meten of er sprake is van een melatoninetekort. Deze meting kun je hier aanvragen. Ook mag de dosis melatonine niet te hoog te zijn, omdat mensen met lage melatoninespiegels vaker problemen lijken te hebben met de afbraak van melatonine. Het gevolg hiervan is dat de melatoninespiegel ook overdag hoger wordt waardoor het slaap-waakritme ontregeld raakt. Daarom krijg je van ons behalve de uitslag ook een advies over eventueel gebruik van melatonine.

Bronnen

Langston-Cox A, Marshall SA, Lu D, Palmer KR, Wallace EM. Melatonin for the Management of Preeclampsia: A Review. Antioxidants (Basel). 2021 Mar 3;10(3):376. doi: 10.3390/antiox10030376. PMID: 33802558; PMCID: PMC8002171.

Dou Y, Lin B, Cheng H, Wang C, Zhao M, Zhang J, Wu J. The reduction of melatonin levels is associated with the development of preeclampsia: a meta-analysis. Hypertens Pregnancy. 2019 Feb 22:1-8. doi: 10.1080/10641955.2019.1581215. [Epub ahead of print]

Palmer KR, Mockler JC, Davies-Tuck ML, Miller SL, Goergen SK, Fahey MC, Anderson PJ, Groom KM, Wallace EM. Protect-me: a parallel-group, triple blinded, placebo-controlled randomised clinical trial protocol assessing antenatal maternal melatonin supplementation for fetal neuroprotection in early-onset fetal growth restriction. BMJ Open. 2019 Jun 22;9(6):e028243. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028243. PMID: 31230020; PMCID: PMC6596968

Sagrillo-Fagundes L, Salustiano EMA, Rodrigo R, Markus RP, Vaillancourt C. Melatonin modulates autophagy and inflammation protecting human placental trophoblast from hypoxia/reoxygenation. J Pineal Res. 2018 Aug 9:e12520. doi: 10.1111/jpi.12520. [Epub ahead of print]

Hobson SR, Wallace EM, Kingdom JC, Hodges RJ. A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Intervention Trial of Melatonin for the Prevention of Preeclampsia in Moderate- and High-Risk Women: The MELPOP Trial. Methods Mol Biol. 2018;1710:347-352. doi: 10.1007/978-1-4939-7498-6_28.

Hobson SR, Gurusinghe S, Lim R, Alers NO, Miller SL, Kingdom JC, Wallace EM. Melatonin improves endothelial function in vitro and prolongs pregnancy in women with early-onset preeclampsia. J Pineal Res. 2018 Oct;65(3):e12508. doi: 10.1111/jpi.12508. Epub 2018 Aug 1. PMID: 29766570.

Nieuws over de rol van melatonine bij borstkanker

Het enzym dat de aanmaak van melatonine aanstuurt blijkt bij vrouwen met borstkanker minder actief te zijn. De publicatie hierover verscheen onlangs in het International Journal of Cancer.

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Naast erfelijke factoren spelen lage melatoninespiegels een rol bij het ontstaan van borstkanker. Melatonine staat erg in de belangstelling bij onderzoekers naar nieuwe wegen bij de behandeling van borstkanker. In een zeer recente publicatie (Gurunathan en coll. maart 2021) wordt een duidelijk overzicht gegeven van de huidige kennis over de rol van melatoninetekort bij het ontstaan van borstkanker en verschillende andere vormen van kanker en de rol van melatonine bij de behandeling van kanker. Belangrijk is verder de ontdekking dat het enzym dat de aanmaak van melatonine aanstuurt (ASMT-enzym) bij vrouwen met borstkanker minder actief is, dan bij vrouwen zonder borstkanker (Tran en coll. februari 2021). Zij analyseerden de activiteit van het ASMT-gen bij 7244 vrouwen met borstkanker en vergeleken de uitslag met de kans succes van de behandeling. Daarbij bleek dat de kans op terugkeer van de tumor en het ontstaan van uitzaaiingen groter is naarmate de activiteit van het ASMT lager is. Met andere woorden: hoe lager de melatonineproductie, hoe slechter de prognose. De conclusie is dan ook dat melatoninetekort betrokken is bij het ontstaan van borstkanker en dat melatonine een waardevolle toevoeging kan zijn aan de behandeling van borstkanker.

Of er sprake is van een normale of juist een te lage melatonine spiegel kan worden vastgesteld door de melatonine spiegel in een ’s nachts afgenomen speekselmonster te laten meten. Deze zelftest kun je via deze website bestellen. Je krijgt dan van ons de uitslag met een advies dat op deze uitslag is gebaseerd.

Meer informatie over de rol van melatonine bij de preventie van borstkanker en bij de behandeling daarvan, staat elders op de website www.melatonine.nu.

Bronnen

Gurunathan S, Qasim M, Kang MH, Kim JH. Role and Therapeutic Potential of Melatonin in Various Type of Cancers. Onco Targets Ther. 2021 Mar 18;14:2019-2052. doi: 10.2147/OTT.S298512. PMID: 33776451; PMCID: PMC7987311.

Tran QH, Than VT, Luu PL, Clarke D, Lam HN, Nguyen TT, Nguyen DT, Duy PQ, Phung D, Nguyen MN. A novel signature predicts recurrence risk and therapeutic response in breast cancer patients. Int J Cancer. 2021 Jun 1;148(11):2848-2856. doi: 10.1002/ijc.33512. Epub 2021 Feb 21. PMID: 33586202.

De rol van melatonine bij de ontwikkeling van autisme

In verschillende studies is vastgesteld dat kinderen en volwassenen met een autistismespectrumstoornis (ASS) lagere melatoninespiegels hebben. Dat komt doordat ze ’s avonds en ’s nachts in de pijnappelklier minder melatonine aanmaken. Algemeen wordt aangenomen dat dit een verklaring is waarom slaapproblemen zo vaak voorkomen bij kinderen met ASS. Melatonine is niet alleen nodig voor de slaap, het is bovendien uitermate belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen. De vraag is daarom in hoeverre lage melatoninespiegels bijdragen aan de ontwikkeling van ASS.

Japanse en Chinese wetenschappers hebben alle tot nu toe gepubliceerde onderzoeken naar de rol van melatoninetekort bij het ontstaan van ASS onderzocht. Ze trokken de conclusie dat melatoninetekort op tenminste drie verschillende manieren kan bijdragen aan het ontstaan van ASS. Behalve dat melatonine een essentiële functie heeft bij de groei van zenuwbanen in de hersenen, beschermt het door zijn werking als antioxidant ook tegen de invloed van schadelijke stoffen in de omgeving. Melatonine beschermt bovendien de chromosomen tegen beschadigingen die kunnen leiden tot aangeboren afwijkingen. Dat kan verklaren waarom er bij kinderen met ASS zoveel verschillende chromosoomafwijkingen worden gevonden, terwijl de verschijnselen van ASS bij hen allemaal min of meer hetzelfde zijn. Het is daarom van belang niet alleen te kijken naar de melatoninespiegel van een kind met ASS, maar ook naar de melatoninespiegel van zijn moeder (en vader). Een aantal onderzoeken wijst uit dat moeders van kinderen met ASS lage melatoninespiegels hebben. Daaruit blijkt dat moeders met een lage melatoninespiegel een grotere kans hebben op het krijgen van een kind met ASS.

Er is ook een verband tussen de mate van ASS, de aanwezigheid van een verstandelijke beperking en de hoogte van de melatoninespiegel. Hoe lager de melatoninespiegel bij een kind met ASS is, hoe groter de kans is op een ernstigere mate van autisme plus van een ontwikkelingsachterstand.

De Japanse en Chinese wetenschappers concluderen dat lage melatoninespiegels betrokken zijn bij het ontstaan van ASS en dat naarmate de melatoninespiegels lager zijn, dit kan leiden tot ernstiger vormen van ASS. Een beter begrip van de rol van melatoninetekort bij ASS kan leiden tot een betere behandeling en mogelijk preventie van ASS. Deze conclusies werden overigens in 2018 reeds door de Nederlandse arts Wiebe Braam geformuleerd.

Oorzaak ASS is erg ingewikkeld

ASS wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Bij 70 procent van de mensen met ASS is sprake van een verstandelijke beperking. Er zijn inmiddels ruim 800 genetische variaties gevonden als potentiële veroorzakers, maar niet één daarvan is verantwoordelijk voor meer dan 1 procent van de gevallen van ASS. Er bestaat dus niet één specifiek ‘autismegen’.

Lage melatoninespiegels bij de moeder

Lage melatoninespiegels worden vaak bij ASS gevonden. Hoe lager de melatoninespiegel, des te ernstiger de ASS-verschijnselen zijn. Er bestaat dus een omgekeerde relatie tussen melatonine en ASS. Dit past bij de kennis over de rol van melatonine bij de hersenontwikkeling van het ongeboren kind in de baarmoeder. Bovendien weten we dat melatonine de hersenen tijdens tijdens de geboorte beschermt tegen schade door tijdelijk zuurstofgebrek. Omdat het ongeboren kind vóór de geboorte niet in staat is zelf melatonine aan te maken, is het geheel afhankelijk van de melatonine die het via de placenta ontvangt. Dat verklaart waarom lage melatoninespiegels van de moeder een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van ASS bij het kind.
De pasgeborene is pas na ongeveer drie maanden in staat zelf melatonine aan te maken en is tot die tijd afhankelijk van de melatonine die hij via de moedermelk ontvangt. De ervaring leert dat baby’s die geen borstvoeding krijgen een groter risico op ASS hebben.

ASS en behandeling met melatonine

Als uit onderzoek bekend is dat er een omgekeerd verband bestaat tussen de hoogte van de melatoninespiegel en de ernst van de ASS-verschijnselen, ligt het voor de hand dit tekort bij kinderen met lage melatoninespiegels aan te vullen. Er is voldoende bewijs dat behandeling met melatonine kinderen met ASS en slaapproblemen helpt. Veel publicaties noemen melatonine zelfs eerste keus.
Melatonine kan ook helpen bij andere problemen die bij ASS spelen. Zo kan melatonine een gunstige invloed hebben op sociaal gedrag, stijfkoppigheid of starheid in gedrag, driftbuien, angsten en snel bang worden. Waarschijnlijk heeft een deel van de gunstige invloed van melatonine op het gedrag te maken met een verbetering van de slaap. In theorie zou langduriger gebruik van melatonine ook een gunstige invloed kunnen hebben op de totale ontwikkeling, maar zoiets is moeilijk te onderzoeken.

Problemen met gebruik van melatonine bij ASS

Een belangrijke, maar weinig bekende bijwerking van melatonine, is dat na enkele weken gebruik ervan, het effect vermindert en de slaapproblemen opnieuw de kop opsteken. Oorzaak hiervan is een stoornis in de afbraak van melatonine. Als melatonine te traag wordt afgebroken ontstaan ’s nachts en overdag zeer hoge melatoninespiegels. Dit leidt – paradoxaal genoeg – tot een ontregeling van het slaap-waakritme. Mensen bij wie dat het geval is worden vaak wakker ‘s nachts. De dosis moet dan worden verlaagd in plaats van verhoogd. Zie hiervoor de adviezen op deze website.

Bronnen

Wu ZY, Huang SD, Zou JJ, Wang QX, Naveed M, Bao HN, Wang W, Fukunaga K, Han F. Autism spectrum disorder (ASD): Disturbance of the melatonin system and its implications. Biomed Pharmacother. 2020 Oct;130:110496.

Lalanne S, Fougerou-Leurent C, Anderson GM, Schroder CM, Nir T, Chokron S, Delorme R, Claustrat B, Bellissant E, Kermarrec S, Franco P, Denis L, Tordjman S. Melatonin: From Pharmacokinetics to Clinical Use in Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci. 2021 Feb 2;22(3):1490.

Braam W, Ehrhart F, Maas APHM, Smits MG, Curfs L. Low maternal melatonin level increases autism spectrum disorder risk in children. Res Dev Disabil. 2018 Nov;82:79-89.

Wiebe Braam, Friederike Ehrhart, Anneke P.H.M. Maas, Marcel G. Smits, Leopold Curfs. Lage melatoninespiegel bij moeder vergroot risico op autisme bij haar kind. TAVG 2018 Sept;36:98-102.

Dat ouderen minder slaap nodig hebben is een fabeltje

Het is een fabeltje dat mensen naarmate ze ouder worden minder slaap nodig zouden hebben. Feit is inderdaad dat veel mensen naarmate ze ouder worden minder goed slapen. De een heeft moeite met in slaap vallen en de ander wordt ’s nachts regelmatig wakker en komt dan moeilijk weer in slaap. In het algemeen slapen ouderen ’s nachts minder lang en minder diep geslapen dan jongeren. Dat wil evenwel niet zeggen dat de slaapbehoefte bij het ouder worden afneemt. Dat veel ouderen minder goed slapen komt voor een groot deel doordat in de pijnappelklier, het deel van de hersenen dat melatonine aanmaakt, verkalkingen optreden. Dit ‘ouderdomsverschijnsel’ leidt tot afname van de aanmaak van melatonine wat er op zijn beurt voor zorgt dat de hoeveelheid slaap afneemt. Dit is slecht voor de gezondheid. Melatoninetekort is een risicofactor voor het krijgen van onder andere diabetes, hart- en vaatziekten, dementie en sommige soorten kanker. Melatoninetekort kan bovendien bijdragen aan een ernstiger verloop van COVID-19.

De hoeveelheid melatonine die iemand ’s nachts aanmaakt verschilt van persoon tot persoon. Per persoon is de hoeveelheid melatonine ’s nachts echter vrij constant. Wel neemt de hoeveelheid melatonine die iemand maakt met het ouder worden langzaam af. Mensen die van jongs af aan veel melatonine aanmaken, zullen dat tot op hoge leeftijd blijven doen, ondanks de afname tijdens het ouder worden. Maar mensen die op jonge leeftijd al weinig melatonine aanmaken, zullen door de afname tijdens het ouder worden op latere leeftijd te weinig melatonine aanmaken om nog goed te kunnen slapen.

Tegenwoordig is met een eenvoudige speekseltest vast te stellen of iemand ’s nachts veel of weinig melatonine aanmaakt. In het laboratorium kan melatonine in speeksel worden gemeten. Via deze website kun je deze test aanvragen.

Bronnen:

Goswami N, Abulafia C, Vigo D, Moser M, Cornelissen G, Cardinali D. Falls Risk, Circadian Rhythms and Melatonin: Current Perspectives. Clin Interv Aging. 2020 Nov 11;15:2165-2174. doi: 10.2147/CIA.S283342. PMID: 33204081; PMCID: PMC7666981.

Cardinali, D.P., Brown, G.M., Reiter, R.J. et al. Elderly as a High-risk Group during COVID-19 Pandemic: Effect of Circadian Misalignment, Sleep Dysregulation and Melatonin Administration. Sleep Vigilance 4, 81–87 (2020).

Hardeland R. Aging, Melatonin, and the Pro- and Anti-Inflammatory Networks. Int J Mol Sci. 2019 Mar 11;20(5):1223. doi: 10.3390/ijms20051223. PMID: 30862067; PMCID: PMC6429360.

Zeer gunstig effect van melatonine bij COVID- patiënten op IC

Melatonine lijkt bij mensen met COVID-19 die op de IC zijn opgenomen, zeer gunstig uit te pakken. Het effect is mogelijk zelfs gelijkwaardig aan dexamethason, het medicijn dat momenteel eerste keus is op de IC. Aldus de eerste publicatie met resultaten van de behandeling van een grote groep COVID-19-patiënten met melatonine. Het betreft een prepublicatie op de website medRxiv, waarop belangrijke onderzoekresultaten voorafgaand aan publicatie in een medisch tijdschrift worden getoond.

Bij het onderzoek is in de dossiers van 948 COVID-19-patiënten die op de IC werden opgenomen en beademd werden, gekeken naar de medicijnen die zij daar kregen en naar de invloed die dit had op de overlevingskansen. De behandelresultaten werden vergeleken met een controlegroep die bestond uit 2981 patiënten die COVID-19 negatief waren en om een andere reden langdurig op de IC beademd waren. Veelgebruikte middelen waren spierverslappers (77 procent), verschillende soorten insuline (87 procent), dexamethason, prednison andere soorten bijnierschorshormonen (65 procent), melatonine (21 procent) en het kalmerende middel quetiapine (27 procent). Vervolgens werd er voor elk medicijn een statistische analyse gemaakt van de kans op overleving ten opzichte van patiënten die dit middel niet gebruikten. Gebruik van melatonine en enkele soorten insuline en het bijnierschorshormoon dexamethason was significant verbonden met een grotere kans op overleven. Gebruik van schildklierhormoon en de bijschildklierhormonen methylprednisolon en hydrocortison was juist significant verbonden met een grotere kans op sterfte.

In deze grafiek is te zien wat het effect van melatonine bij de behandeling was. Van de patiënten die een week aan de beademing lagen en melatonine kregen was de kans om te overleven 98 procent, terwijl dit bij de patiënten die geen melatonine kregen maar 72 procent was. En naarmate iemand langer op de IC moest blijven namen de overlevingskansen bij patiënten die melatonine kregen veel minder snel af dan bij patiënten die geen melatonine kregen.

Het is moeilijk om op basis van dit type onderzoek vast te stellen hoe groot de invloed van melatonine is op het gunstige beloop van de ziekte bij de gebruikers. Hiervoor is grootschalig dubbelblindonderzoek nodig. De meeste artsen willen liever wachten tot hiervan de resultaten bekend zijn. Hier is echter geen tijd voor, omdat dit type onderzoek vele maanden in beslag neemt. Die tijd is er niet, gezien de grote toeloop van COVID-19- patiënten naar de ziekenhuizen. Bovendien is melatonine een goedkoop en veilig middel, zonder echt schadelijke bijwerkingen. Bovendien kan het al in de beginfase van de ziekte voorgeschreven worden, waardoor de toestroom van patiënten naar de ziekenhuizen beperkt kan worden.

Lees hier meer over de werking van melatonine bij COVID-19.

Bron:

Ramlall V, Zucker J, Tatonetti N. Melatonin is significantly associated with survival of intubated COVID-19 patients. medRxiv [Preprint]. 2020 Oct 18:2020.10.15.20213546. doi: 10.1101/2020.10.15.20213546. PMID: 33083812; PMCID: PMC7574268.

Effectiviteit melatonine bij ADHD aangetoond

Veel kinderen met ADHD hebben slaapproblemen. Melatonine kan helpen als het kind niet op een (voor de leeftijd) normaal tijdstip in slaap kan vallen. Uit onderzoeken blijkt dat het systeem dat de biologische klok, die het 24-uursritme in het lichaam regelt, van kinderen met ADHD niet optimaal functioneert. Hun melatonineaanmaak begint ‘s avonds op een te laat moment. Dit wordt een vertraagde slaapfasestoornis of DSPS (delayed sleep phase syndrome) genoemd.

Onvoldoende slaap op zich kan echter leiden tot slechte concentratie en druk gedrag overdag. Bij ADHD is het dan ook vaak de vraag of het drukke gedrag veroorzaakt wordt door een tekort aan slaap, in plaats van omgekeerd. Als sprake is van druk gedrag, in combinatie met slaapproblemen, kan daarom beter eerst melatonine worden voorgeschreven in plaats van methylfenidaat (Concerta® en Ritalin®). Een nadeel van methylfenidaat is bovendien dat het slaapproblemen kan uitlokken. Methylfenidaat verschuift namelijk het moment dat de aanmaak van melatonine begint vaak naar een (nog) later tijdstip van de avond. Dat verklaart waarom er tijdens gebruik van methylfenidaat vaker problemen met in slaap vallen ontstaan. Door bij ADHD eerst met melatonine de slaapproblemen te behandelen kan het gedrag overdag dermate verbeteren, dat voorschrijven van methylfenidaat wellicht niet meer nodig is. Bovendien is een behandeling met melatonine niet alleen effectief bij de behandeling van slaapproblemen bij ADHD, maar verbetert het ook de aandacht, concentratie en het gedrag overdag.

Inmiddels is de effectiviteit van melatonine bij de behandeling van slaapproblemen bij ADHD aangetoond. Dat geldt ook voor de veiligheid van melatoninegebruik op de lange termijn. In twee recente systematische overzichten van dubbelblindonderzoeken met melatonine bij kinderen met ADHD werden in totaal twaalf publicaties geanalyseerd. In elk onderzoek bleek de inslaapduur significant korter te zijn geworden. Bij de kinderen die melatonine hadden ingenomen duurde het gemiddeld 41 minuten korter (van 91 naar 50 minuten) tot ze in slaap vielen. De gemiddelde totale slaapduur nam met gemiddeld 50 minuten toe (van 7 uur 31 minuten naar 8 uur 21 minuten). Dit gunstige effect op de slaap wordt ook bereikt bij kinderen bij wie behalve van ADHD sprake is van een autistische stoornis en/of een verstandelijke beperking. Bij hen duurt het met melatonine gemiddeld 37 minuten korter tot ze in slaap vallen in vergelijking met een placebopil. De totale slaapduur nam bij hen met 48 minuten toe ten opzichte van een placebopil

Ook als de slaapproblemen pas ontstaan tijdens het gebruik van methylfenidaat kan melatonine helpen de inslaaptijd te verkorten. Een groep Italiaanse kinderneurologen en kinderpsychiaters onderzocht 74 kinderen die na starten met methylfenidaat slaapproblemen ontwikkelden. In een open onderzoek kregen alle kinderen melatonine voorgeschreven. De startdosis was 1 mg, in te nemen één tot twee uur voor het naar bed gaan. Bij onvoldoende effect mocht de dosis wekelijks opgehoogd worden met 0,5 mg per keer tot maximaal 5 mg. Bij 61 procent van de kinderen was volgens de ouders sprake van een grote tot zeer grote verbetering. De uiteindelijke dosis was gemiddeld 1,8 mg. De conclusie van de onderzoekers was dat melatonine een effectief en veilig slaapmiddel is bij kinderen met ADHD die slaapproblemen krijgen door het gebruik van methylfenidaat.

Melatonine lost het verschoven bioritme overigens niet op. Bij negen op de tien kinderen met ADHD komen de slaapproblemen na stoppen met melatonine na verloop van tijd terug. Daar staat tegenover dat melatonine ook op de lange termijn een veilig middel is. Je kunt echter overwegen om bijvoorbeeld tijdens de vakanties en de weekends geen melatonine te geven. Een alternatief is om, als het goed gaat, de dosis langzaam in kleine stapjes te verlagen. Doordat er tabletjes zijn van 0,1 mg kun je, bijvoorbeeld elke maand, telkens 0,1 mg van de dosis afhalen om uiteindelijk bij de laagst werkzame dosis uit te komen.

Voor meer informatie over slaapproblemen bij ADHD, klik hier.

Bronnen:

Rzepka-Migut B, Paprocka J. Efficacy and Safety of Melatonin Treatment in Children with Autism Spectrum Disorder and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder-A Review of the Literature. Brain Sci. 2020 Apr 7;10(4):219. doi: 10.3390/brainsci10040219. PMID: 32272607; PMCID: PMC7226342.

Parvataneni T, Srinivas S, Shah K, Patel RS. Perspective on Melatonin Use for Sleep Problems in Autism and Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials. Cureus. 2020 May 28;12(5):e8335. doi: 10.7759/cureus.8335. PMID: 32617211; PMCID: PMC7325410.

Masi G, Fantozzi P, Villafranca A, Tacchi A, Ricci F, Ruglioni L, Inguaggiato E, Pfanner C, Cortese S. Effects of melatonin in children with attention-deficit/hyperactivity disorder with sleep disorders after methylphenidate treatment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019 Mar 7;15:663-667.

McDonagh MS, Holmes R, Hsu F. Pharmacologic Treatments for Sleep Disorders in Children: A Systematic Review. J Child Neurol. 2019 Jan 23:883073818821030. doi: 10.1177/0883073818821030.

Coogan AN & McGowan NM. A systematic review of circadian function, chronotype and chronotherapy in attention deficit hyperactivity disorder. Atten Defic Hyperact Disord. 2017 Sep;9(3):129-147. doi: 10.1007/s12402-016-0214-5.

Hoebert M, van der Heijden KB, van Geijlswijk IM, Smits MG. Long-term follow-up of melatonin treatment in children with ADHD and chronic sleep onset insomnia. J Pineal Res. 2009 Aug;47(1):1-7. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00681.x. Epub 2009 May 27.

Waarom melatonine als effectief middel tegen COVID-19 wordt genegeerd

Nederlandse artsen doen hun COVID-19-patiënten tekort als ze hen alleen maar behandelen met het officieel erkende virusdodende middel remdesivir en niet met melatonine. Melatonine heeft een vergelijkbaar effect en kost per behandeling slechts een fractie. In de Verenigde Staten is dat anders. Zelfs de Amerikaanse president Donald Trump krijgt van zijn behandelend specialisten melatonine voorgeschreven!

Tot nu toe verschenen er 53 wetenschappelijke artikelen over het effect van melatonine bij COVID-19 in ‘peer-reviewed’ medische vakbladen, die alleen artikelen opnemen die zijn geschreven door experts. Die artikelen worden beoordeeld door andere experts voordat het tijdschrift tot publicatie overgaat. Geen enkele Nederlandse wetenschapper heeft aan een van deze 53 publicaties meegewerkt. Nederlandse artsen zwijgen melatonine dood, terwijl in Spanje en in de Verenigde Staten melatonine al wel wordt voorgeschreven en het effect ervan bij COVID-19 wordt onderzocht.

In Nederland zegt het Advies Behandelopties bij Patiënten met COVID-19 van het SWAB (Stichting Werkgroep Antibioticabeleid) dat bij milde klachten nog geen medicatie gegeven wordt. Bij ernstige klachten, als extra zuurstofbehoefte ontstaat, is er een kort lijstje met de medicijnen die gegeven mogen worden. Op dit lijstje is remdesivir het enige officieel erkende virusdodende middel. Sinds die officiële erkenning is de prijs van een behandeling met remdesivir van € 250 omhooggeschoten naar € 2500. Dit is dus kassa voor de Amerikaanse fabrikant Gilead.

Omdat er geen patent meer rust op melatonine interesseert de farmaceutische industrie zich niet voor onderzoek naar het effect van melatonine tegen COVID-19. Een behandeling met melatonine bij COVID-19 kost nu minder dan € 20, dus daaraan is nauwelijks iets te verdienen. Een farmaceutisch bedrijf moet eerst honderden miljoenen investeren in onderzoek met melatonine bij COVID-19, om het officieel voor de behandeling van COVID-19 te kunnen laten registreren bij de gezondheidsautoriteiten. Hierna kan elk ander farmaceutisch bedrijf zonder die investeringskosten te maken melatonine voor de behandeling van COVID-19 verkopen..

De meeste Nederlandse artsen zijn in het algemeen conservatief. Ze houden graag vast aan protocollen en denken niet graag ‘out-of-the-box’. Melatonine valt namelijk in de categorie voedingssupplementen. Ze kiezen liever voor een ‘echt’ medicijn om te voorkomen dat hun collega’s ze met de nek aankijken. Omdat melatonine in potentie een effectief middel tegen COVID-19 is, doen ze met die keuze hun patiënten tekort.

WAAROM MELATONINE TOEVOEGEN AAN BEHANDELING VAN COVID-19

Begin 2020 werd Nederland overvallen door het coronavirus. Ongetwijfeld zullen er geneesmiddelen gevonden worden. En hopelijk komt er begin 2021 een vaccin tegen COVID-19 beschikbaar. Maar het duurt misschien jaren voor er een effectieve behandeling beschikbaar is. De luxe om hierop te wachten hebben we niet. De voorspelling was dat eind 2020, als het griepseizoen begint, er waarschijnlijk een tweede golf COVID-19-patiënten zou komen. Inmiddels is deze eind september al begonnen. Er is nu dus een grote behoefte aan een of meer veilige geneesmiddelen die gebruikt kunnen worden om de gevolgen van een besmetting met het coronavirus te beperken. Een van deze middelen kan melatonine zijn.^1-7

Melatonine kan ingezet worden als profylactisch geneesmiddel om mensen die besmet zijn geraakt met het coronavirus, te beschermen tegen echt ziek worden. Melatonine kan ook therapeutisch gebruikt worden bij mensen die al ziek zijn. Het doel hiervan is de ernst van de ziekte COVID-19 te beperken en de kans op longcomplicaties zo klein mogelijk te maken. Melatonine kan gegeven worden in combinatie met andere geneesmiddelen. Het is een veilig en goedkoop middel en kan zonder problemen in grote hoeveelheden worden geproduceerd.

WAT MELATONINE DOET

Melatonine is een lichaamseigen stof die ’s nachts in de pijnappelklier in de hersenen wordt aangemaakt en die onder meer betrokken is bij het regelen van ons slaap-waakritme. Daarnaast vervult melatonine enkele andere essentiële functies.⁹ Zo is melatonine werkzaam als antioxidant en is het betrokken bij de afbraak van schadelijke stoffen die ons lichaam binnenkomen. Ook heeft melatonine een antivirale en ontstekingsremmende werking. Het draagt bij aan de lichamelijke afweer tegen bacteriën en virussen door onder meer T-cellen (speciale witte bloedcellen), te activeren.

Melatonine speelt een centrale regulerende rol bij het aansturen van deze processen en bij het dag-nachtritme van de verschillende stofwisselingsprocessen en de energiebalans. Deze balans zorgt ervoor dat de lichaamsprocessen tijdens de actieve fase overdag gericht zijn op energie leveren, zoals eten, vertering, opname van voedingsstoffen, opslaan van reserves en levering van energie door voedingsstoffen te verbranden. Tijdens de rustfase ’s nachts wordt juist energie uit opgeslagen reserves gehaald om de lichaamsprocessen tijdens de slaap te kunnen laten voortgaan. Melatonine zet daartoe onder meer bepaalde genen in het DNA ‘aan’ of juist ‘uit’ als de melatoninespiegel ’s avonds stijgt. Als ’s morgens de melatoninespiegel daalt, gebeurt het omgekeerde. De genen die waren ‘aangezet’ worden ‘uitgezet’ en andersom. Een tekort aan melatonine leidt er daardoor op den duur toe dat er minder aanmaak van insuline (suikerziekte) plaatsvindt en dat cellen ongevoeliger worden voor de werking van insuline (suikerziekte),¹⁰ Andere gevolgen zijn toename van vetopslag (overgewicht)¹¹ en toename van de aanmaak van vetten (hart- en vaatziekten)¹². Melatoninetekort speelt dus een rol bij alle belangrijke risicofactoren voor het ernstiger verloop van een corona-infectie.⁵

WAT DOET MELATONINE BIJ COVID-19?

Als sprake is van een virusinfectie activeert ons lichaam het immuunsysteem om het betrokken virus te bestrijden. Het coronavirus veroorzaakt echter zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het NLRP3-inflammasoom wordt geactiveerd en het lichaam overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert. Deze extreme reactie (cytokinenstorm) kan leiden tot de uitstoot van zoveel cytokinen dat niet alleen het virus wordt aangevallen, maar ook eigen weefselcellen.^1,8 Dit proces doet zich vooral in de longen voor en kan in korte tijd een ernstige dubbele longontsteking met heftige benauwdheid veroorzaken. Beademing is dan vaak noodzakelijk.

Melatonine is ontstekingsremmer en antioxidant tegelijkertijd. Het is werkzaam tegen door virussen veroorzaakte acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS).^3,8 Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie. Melatonine remt verder het NLRP3-inflammasoom en draagt er daardoor toe bij dat het immuunsysteem minder snel ontregeld raakt (‘cytokinenstorm’) bij een ernstige virusinfectie als COVID-19.⁸

Coronapatiënten ondervinden veel last van slaapproblemen. Voldoende slaap is zoals bekend van groot belang bij de genezing van iedere infectieziekte, ongeacht de oorzaak ervan. Melatonine verlicht slaapproblemen en bevordert daarmee het herstel.

ARGUMENTEN VOOR TOEPASSING VAN MELATONINE BIJ COVID-19

Wetenschappers uit verschillende landen wijzen erop dat melatonine bescherming kan bieden bij een besmetting met het coronavirus en de ernst van het ziektebeloop bij COVID-19 kan beperken. Hiervoor zijn vier zwaarwegende argumenten aan te voeren.

Het gunstige effect van melatonine op de weerstand tegen infectieziekten en de regulatie van het immuunsysteem is ruimschoots aangetoond. Dat geldt ook voor de complicaties in de longen, namelijk de acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS).³ Deze complicaties leiden tot langdurige opnames op de IC-afdeling vanwege de noodzakelijke beademing.
Uit dierproeven blijkt dat melatonine effectief is bij de behandeling van met het coronavirus besmette muizen en bij op COVID-19 lijkende infectieziekten als SARS.^2,3
Een aantal risicofactoren om na een besmetting met het coronavirus COVID-19 te krijgen en op een ernstiger beloop hiervan, hebben te maken met lage melatoninespiegels. Dit geldt met name voor mensen ouder dan 65 jaar. De helft van de patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen, is ouder dan 65 jaar. Van de overledenen (die getest zijn) is driekwart ouder dan 75 jaar. Dat leeftijd een risicofactor is, kan te maken hebben met de afname van de melatonineproductie als je ouder wordt.^8,13 De nachtelijke melatoninespiegel van zestigplussers is de helft lager dan die van twintigjarigen. De melatoninespiegel van mensen met overgewicht, diabetes en hart- en vaatziekten is vaak nog lager.¹¹ Dat de ziekte bij kinderen zo mild verloopt, komt wellicht mede doordat kinderen tot in de puberteit juist twee- tot driemaal zoveel melatonine aanmaken als jongvolwassenen.¹²
Mensen die negatief getest worden op het coronavirus en bij wie het virus dus niet gevonden wordt, blijken driemaal vaker melatonine te slikken dan mensen bij wie de test positief uitvalt.¹⁴

WANNEER KAN MELATONINE BIJ DE BEHANDELING VAN COVID-19 WORDEN INGEZET?

De ontwikkeling van nieuwe medicijnen kost miljoenen en het duurt jaren voordat de medicijnautoriteiten een nieuw middel hebben goedgekeurd. Melatonine kan echter direct worden ingezet omdat het al jarenlang wordt gebruikt en een erkend veilig middel is.

Een behandeling met melatonine moet niet te lang op zich laten wachten. Medisch specialisten uit de VS, Israël en Rusland noemen verschillende redenen waarom melatonine bij COVID-19-verschijnselen al in de beginfase van de ziekte zou moeten worden gegeven om het risico op een ernstig beloop zo klein mogelijk te maken.² Daardoor zouden er minder mensen met corona op de IC hoeven te belanden. Al eerder wezen Chinese corona-artsen op het gebruik van melatonine bij de behandeling van coronapatiënten.³ Het eerste grote dubbelblind onderzoek naar het effect van een behandeling met melatonine bij COVID-19 is in april gestart in een aantal Spaanse ziekenhuizen.¹⁵ Het onderzoek wordt uitgevoerd bij mensen die in de gezondheidszorg werken en daarmee een verhoogd risico lopen op infectie met het coronavirus.

Referenties:

Reiter RJ, Abreu-Gonzalez P, Marik PE, Dominguez-Rodriguez A. Therapeutic Algorithm for Use of Melatonin in Patients With COVID-19. Front Med (Lausanne). 2020;7:226. Published 2020 May 15
Shneider A, Kudriavtsev A, Vakhrusheva A. Can melatonin reduce the severity of COVID-19 pandemic? Published online ahead of print, 2020 Apr 29. Int Rev Immunol. 2020;1‐10.
Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Published online ahead of print, 2020 Mar 23. Life Sci. 2020;117583.
Cheng F, Rao S, Mehra R. COVID-19 treatment: Combining anti-inflammatory and antiviral therapeutics using a network-based approach [published online ahead of print, 2020 Jun 30]. Cleve Clin J Med. 2020;10.3949/ccjm.87a.ccc037
Simko F, Reiter RJ. Is melatonin deficiency a unifying pathomechanism of high risk patients with COVID-19? [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Life Sci. 2020;256:117902.
Reiter RJ, Sharma R, Ma Q, Dominquez-Rodriguez A, Marik PE, Abreu-Gonzalez P. Melatonin Inhibits COVID-19-induced Cytokine Storm by Reversing Aerobic Glycolysis in Immune Cells: A Mechanistic Analysis [published online ahead of print, 2020 May 11]. Med Drug Discov. 2020;6:100044.
Anderson G, Reiter RJ. Melatonin: Roles in influenza, Covid-19, and other viral infections. Rev Med Virol. 2020;30(3):e2109.
Hardeland R, Tan DX. 2020. Protection by melatonin in respiratory diseases: valuable information for the treatment of COVID-19. Melatonin Research. 3, 3 (Jun. 2020), 264-275.
Tordjman S, Chokron S, Delorme R, et al. Melatonin: Pharmacology, Functions and Therapeutic Benefits. Curr Neuropharmacol. 2017;15(3):434-443.
Pourhanifeh MH, Hosseinzadeh A, Dehdashtian E, Hemati K, Mehrzadi S. Melatonin: new insights on its therapeutic properties in diabetic complications. Diabetol Metab Syndr. 2020;12:30. Published ahead of print 2020 Apr 8.
Cipolla-Neto J, Amaral FG, Afeche SC, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review. J Pineal Res. 2014;56(4):371-381.
Pandi-Perumal SR, BaHammam AS, Ojike NI, et al. Melatonin and Human Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017;22(2):122-132.
Kennaway, DJ, Lushington, K, Dawson, D, Lack, L, van den Heuvel, C, & Rogers, N (1999). Urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion and aging: New results and a critical review of the literature. J Pineal Res. 27(4), 210-220.
Jehi L, Ji X, Milinovich A, et al. Individualizing risk prediction for positive COVID-19 testing: results from 11,672 patients [published online ahead of print, 2020 Jun 10]. Chest. 2020;S0012-3692(20)31654-8. doi:10.1016/j.chest.2020.05.580.
García IG, Rodriguez-Rubio M, Mariblanca AR, et al. A randomized multicenter clinical trial to evaluate the efficacy of melatonin in the prophylaxis of SARS-CoV-2 infection in high-risk contacts (MeCOVID Trial): A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21(1):466. Published 2020 Jun 3.

Melatonine is wél een effectief slaapmiddel!

Ik word erg moe van de negatieve berichten over melatonine die met enige regelmaat in de pers verschijnen. Deze berichten zijn onjuist en scheppen niets dan verwarring. Nu willen de zorgverzekeraars melatonine kennelijk niet vergoeden omdat er geen wetenschappelijk bewijs voor de werking ervan zou zijn.

Al vele jaren baseren ‘officiële instanties’ als de zorgverzekeraars hun mening op selectief uitgezochte publicaties over de werking van melatonine bij slaapproblemen. Dat zijn publicaties die geen significante verbetering van de slaap zien. De vele publicaties die wél een significante verbetering van de slaap zien, worden stelselmatig genegeerd. Door dit ‘selectief shoppen’ in publicaties worden mensen met slaapproblemen die baat hebben bij melatonine, gedupeerd. Ook worden artsen hierdoor gestimuleerd slaapmiddelen voor te schrijven die weliswaar vergoed worden maar die helaas vervelende bijwerkingen kunnen hebben en bovendien verslavend zijn.

Bij de bewering dat melatonine niet effectief zou zijn bij slapeloosheid, wordt meestal verwezen naar de ‘Standaard slaapproblemen en slaapmiddelen’. Hierin staat: ‘Het voorschrijven van melatonine aan volwassenen met slapeloosheid wordt niet aangeraden, omdat het geen klinisch relevant effect heeft.’ Het ‘bewijs’ hiervoor komt uit een drietal publicaties uit 2005 en 2006, die meteen na verschijning onder kritiek bedolven werden. Het gaat hier om een drietal zogeheten meta-analyses van eerder gepubliceerde dubbelblindonderzoeken. Hierbij worden, simpel gezegd, de uitkomsten van deze dubbelblindonderzoeken bij elkaar opgeteld opdat ook onderzoeken met weinig deelnemers kunnen meetellen. Uit de publicaties komt dan een ‘gemiddelde’ van alle onderzoeken als eindresultaat.

Als we ons beperken tot het verkorten van de inslaapduur, dan is de gemiddelde verkorting van de inslaapduur bij Brzezinski (2005) gemiddeld 4,0 minuten (spreiding 5,4 – 2,5 minuten), bij Buscemi (2005) gemiddeld 11,7 minuten (18,2 – 5,2 minuten) en bij Buscemi (2006) gemiddeld 13,2 minuten (27,3 – 0,9 minuten). Dit resultaat lijkt niet groot, maar bij Buscemi (11,7 en 13,2 minuten kortere inslaaptijd) toch voldoende om te spreken van een redelijk effect. Als je echter kijkt naar de studies die ze hebben gebruikt voor deze meta-analyses, vallen enkele zaken op.

Bij Buscemi (2005) zijn van de zes studies (van totaal veertien) die het zwaarste meetellen in de analyse van het effect van melatonine op de inslaaplatentie, er vijf die eigenlijk ten onrechte in de meta-analyse zijn opgenomen, bijvoorbeeld omdat de deelnemers doorslaapproblemen hadden, geen inslaapproblemen. Logisch dat deze deelnemers de slechtste score hadden op de inslaaplatentie.

Bij Brzezinski (2005) zijn publicaties opgenomen van onderzoek met melatonine bij mensen die helemaal geen slaapprobleem hadden. Ook waren publicaties meegenomen waarbij melatonine overdag gegeven werd om het effect op in slaap vallen te meten, of moesten de deelnemers de nacht in een slaaplaboratorium doorbrengen.

Bij Brzezinski (2006) zijn onderzoeken opgenomen van mensen met diverse ziekten (dementie, depressie, schizofrenie) en mensen met een verstandelijke beperking. Resultaten hiervan zijn niet zomaar te gebruiken bij het beoordelen van de werkzaamheid van melatonine bij de ‘normale’ bevolking.

Een ander groot bezwaar is dat bij dit soort onderzoeken melatonine aan iedereen volgens een vast protocol werd gegeven en dat er tussen de verschillende onderzoeken bij deze meta-analyses enorme verschillen bestonden:

de dosis varieerde van 1 tot 6 mg;
in het ene onderzoek werd ‘gewone’ fast release melatonine gebruikt en in het andere werd slow release melatonine gegeven;
de tijdstippen van inname waren per onderzoek vooraf vastgesteld, maar wisselden sterk tussen de diverse publicaties die gebruikt werden (van 2 uur voor het naar bed gaan tot bij het in bed stappen);
de duur van het melatoninegebruik vertoonde grote verschillen tussen de diverse onderzoeken die gebruikt werden (van 1 week tot 12 maanden);
de helft van de onderzoeken volgde een zogeheten cross-overprotocol (eerst placebo, daarna melatonine of eerst melatonine en daarna placebo). Omdat de verbetering van de slaap na stoppen met melatonine nog dagenlang aanhoudt, zal de helft van de deelnemers (die eerst melatonine en daarna placebo kregen) tijdens de placebobehandeling ogenschijnlijk beter slapen.

Door uitkomsten van onderzoeken die onderling zoveel van elkaar verschillen bij elkaar op te tellen, is het niet mogelijk conclusies te trekken over de werkzaamheid van melatonine. Daarbij komt dat alle deelnemers aan hetzelfde protocol werden onderworpen. De kans is dus groot dat een aantal mensen een verkeerde dosis kreeg en dat ze die dosis op een voor hen verkeerd moment moesten innemen. Het positieve effect op de slaap zal dus groter zijn dan de 11,7 en 13,2 minuten kortere inslaaptijd uit de meta-analyses als melatonine op de juiste manier gebruikt wordt.

Een groot bezwaar is verder dat bijna elk onderzoek verzuimde de melatoninespiegel te meten. Er waren dus ook deelnemers die een normale hoeveelheid melatonine aanmaakten, maar om een heel andere reden problemen hadden met in slaap vallen. Het is niet verbazingwekkend dat melatonine dan niet werkt.

Een simpel voorbeeld: als je wilt weten of een auto in vergelijking met een identieke andere auto verder rijdt, en je gooit bij beide de benzinetank vol zonder vooraf te kijken of de tank van een van beide misschien bijna leeg was, zul je inderdaad geen verschil in afgelegde rijafstand zien. Maar heb je dan wetenschappelijk bewezen dat jouw auto geen benzine nodig heeft?

Behandelen van slaapproblemen is maatwerk, waarbij aan de hand van de kenmerken van het individuele slaapprobleem en de gewenste verbetering van de slaap (tijdstippen van naar bed gaan en opstaan) een behandelplan wordt opgesteld. Gebruik van melatonine kan daar onderdeel van zijn, maar denk eerst aan slaaphygiëneadviezen.

Een recente meta-analyse (Auld 2017) concludeert: ‘Results from the meta-analyses showed the most convincing evidence for exogenous melatonin use was in reducing sleep onset latency in primary insomnia, delayed sleep phase syndrome and regulating the sleep-wake patterns in blind patients compared with placebo.’

(Resultaten van de meta-analyses toonden aan dat het meest overtuigende bewijs voor het gebruik van exogeen melatonine lag in het effect op het verkorten van de inslaaptijd bij primaire slapeloosheid, het vertraagde slaapfasesyndroom en het reguleren van de slaap-waakpatronen bij blinde patiënten in vergelijking met placebo.)

De actueelste meta-analyse (Wei 2020) van studies bij kinderen en pubers tot achttien jaar concludeert: ‘Melatonin was an effective and tolerable drug in the short-term treatment of sleep onset insomnia in children and adolescents.’

(Melatonine was een effectief en goed verdraagbaar medicijn bij de kortdurende behandeling van inslaapproblemen bij kinderen en pubers.)

Kortom, ontkennen dat melatonine een slaapmiddel is, is onjuist en wordt niet door feiten ondersteund. Er zijn tientallen publicaties waarin het gunstige effect van melatonine op slaap wel degelijk is aangetoond.

Bronnen:

Auld F, Maschauer EL, Morrison I, Skene DJ, Riha RL. Evidence for the efficacy of melatonin in the treatment of primary adult sleep disorders. Sleep Med Rev. 2017 Aug;34:10-22. doi: 10.1016/j.smrv.2016.06.005. Epub 2016 Jul 20.

Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, Norrie G, Zhdanova I, Ben-Shushan A, Ford I. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev. 2005 Feb;9(1):41-50.

Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, Pandya R, Tjosvold L, Hartling L, Baker G, Klassen TP, Vohra S. The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta-analysis. J Gen Intern Med. 2005 Dec;20(12):1151-8.

Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N, Pandya R, Tjosvold L, Hartling L, Vohra S, Klassen TP, Baker G. Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorders and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis. BMJ. 2006 Feb 18;332(7538):385-93. Epub 2006 Feb 10.

Wei S, Smits MG, Tang X, et al. Efficacy and safety of melatonin for sleep onset insomnia in children and adolescents: a meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep Med. 2020;68:1-8. doi:10.1016/j.sleep.2019.02.017.