Wiebe Braam

Melatonine vertraagt beloop ziekte van Parkinson

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat melatonine een rol speelt bij de bescherming tegen het ontstaan van de ziekte van Parkinson. Dat geldt ook voor het gunstige effect van een behandeling met melatonine bij mensen die de ziekte van Parkinson hebben.

De ziekte van Parkinson is een aandoening van het zenuwstelsel. Daarbij zijn vooral zenuwen betrokken die spieren aansturen, speciaal die zenuwen die dopamine produceren. Dit leidt tot stijfheid van de spieren, het moeilijk op gang komen van bewegingen en meestal ook tot beven. Soms ontstaan ook stoornissen van de gevoelszenuwen, slaapproblemen, depressieve stemming en achteruitgang van het geheugen.

In de dopaminezenuwen worden schadelijke eiwitten afgezet en zo ontstaan de ‘Lewy bodies’. De precieze oorzaak hiervan is nog niet bekend. Erfelijke factoren spelen een rol, zij het een kleine. Ook bestaat er een relatie met het ouder worden en schedeltrauma zoals bij boksers voorkomt. Contact met schadelijke stoffen (zoals pesticiden, lood en mangaan) is waarschijnlijk een grote risicofactor. Drinken van koffie zou juist weer een beschermende factor zijn.

Bij de vorm van parkinson die te vooral maken heeft met ouder worden, spelen contact met schadelijke stoffen in de omgeving en vrije zuurstofradicalen een rol. Daarom is onderzocht in hoeverre melatonine als antioxidant bescherming biedt tegen de ziekte van Parkinson. Hiertoe werden proefdieren blootgesteld aan stoffen die erom bekend staan dat ze hersenafwijkingen veroorzaken zoals bij de ziekte van Parkinson. Bij de proefdieren die melatonine via hun voeding kregen, ontstonden duidelijk minder afwijkingen en bleef de motoriek beter dan bij de controlegroep die geen melatonine kreeg.

Recenter dubbelblind onderzoek bij mensen met de ziekte van Parkinson toonde het gunstige effect van een behandeling met melatonine aan. Bij dit onderzoek werd voor het meten van de ernst van de klachten gebruikgemaakt van de internationaal veel gebruikte ‘Unified Parkinson’s Disease Rating Scale’ (UPDRS). Hierbij wordt niet alleen gekeken naar de ernst van de lichamelijke klachten, maar ook naar de mate waarin het mogelijk is om gewone dagelijkse handelingen uit te voeren (ADL), en naar bijkomende klachten op gebied van gedrag, stemming en slaap. Op de laatste onderdelen was het effect van melatonine het grootste. Ook werd via bloedonderzoek gekeken naar eventuele veranderingen in diverse stoffen die te maken hebben met ontstekingen en antioxidantcapaciteit. Ook hierbij werden significante verbeteringen gezien. Via fundamenteel onderzoek in hersenweefsel (Li 2022) kon het beschermende effect van melatonine op de ontstekingsreactie in de dopaminezenuwen bij de ziekte van Parkinson worden aangetoond.

Er is nog nauwelijks onderzoek gedaan naar de dosis melatonine die nodig is om de behandeling van de ziekte van Parkinson te ondersteunen. Ieder advies is dus speculatief. Het meest voor de hand ligt het advies om ervoor te zorgen dat de melatoninespiegel iets hoger is dan gemiddeld bij gezonde mensen. Afhankelijk van hoe laag de melatoninespiegel is (meten van de melatoninepiek ’s nachts) ligt de dosis tussen 1 en 10 mg.

Voorkomen moet worden dat de melatoninespiegel overdag verhoogd is in plaats van bijna nul. Het normale golfpatroon van de melatoninespiegel en het normale dag- en nachtritme in het lichaam moeten behouden blijven. Als doorslaapproblemen ontstaan (’s nachts vaker wakker worden en/of ’s morgens te vroeg ontwaken) is dat een aanwijzing dat de melatoninespiegel overdag te hoog is geworden. Mensen bij wie de melatonineafbraak te traag verloopt, hebben hier meer kans op. Geadviseerd wordt in zulke gevallen de melatoninespiegel overdag te controleren.

Bronnen

Paul R, Phukan BC, Justin Thenmozhi A, Manivasagam T, Bhattacharya P, Borah A. Melatonin protects against behavioral deficits, dopamine loss and oxidative stress in homocysteine model of Parkinson’s disease. Life Sci. 2018 Jan 1;192:238-245. doi: 10.1016/j.lfs.2017.11.016. Epub 2017 Nov 11.

Daneshvar Kakhaki R, Ostadmohammadi V, Kouchaki E, Aghadavod E, Bahmani F, Tamtaji OR, J Reiter R, Mansournia MA, Asemi Z. Melatonin supplementation and the effects on clinical and metabolic status in Parkinson’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Neurol Neurosurg. 2020 Aug;195:105878.

Li J, Liu H, Wang X, Xia Y, Huang J, Wang T, Lin Z, Xiong N. Melatonin ameliorates Parkinson’s disease via regulating microglia polarization in a RORα-dependent pathway. NPJ Parkinsons Dis. 2022 Jul 8;8(1):90.

Peperdure COVID-19-medicijnen niet beter dan melatonine of andere goedkope alternatieven

Melatonine blijkt net zo effectief in de beginfase van COVID-19 als officieel toegelaten medicijnen die meer dan € 1000 per dag kosten. Dat geldt ook voor ivermectine. Dit blijkt uit een meta-analyse die de resultaten van meer dan duizend onderzoeken met meer dan honderd medicijnen voor de behandeling van COVID-19 met elkaar vergeleek.

In deze tabel staan de gegevens van de acht effectiefste middelen die in de beginfase van de ziekte gebruikt kunnen worden.

Nederlandse richtlijnen voor gebruik van medicijnen tegen COVID-19 bevatten wel peperdure nieuwe medicijnen, maar de véél goedkopere en net zo werkzame alternatieven worden afgeraden (ivermectine) of volledig genegeerd (melatonine). Dit blijkt uit de gegevens van Creative Commons, een Amerikaanse non-profit openbare databank, waarin alle publicaties over onderzoek naar alle werkzame stoffen tegen COVID-19 zijn verzameld. Deze worden verwerkt in zogeheten meta-analyses en gepubliceerd op hun website.

Elk onderzoek waarin een middel tegen COVID-19 wordt ingezet wordt in de meta-analyse van Creative Commons meegenomen. Dus niet alleen onderzoeksresultaten met officieel door de gezondheidsorganisaties geadviseerde en geregistreerde medicijnen, maar ook resultaten van onderzoek naar ‘alternatieve’ of ‘controversiële’ medicijnen. De meta-analyse wordt telkens als er een nieuwe publicatie verschijnt, bijgewerkt. De databank bevat nu meer dan duizend studies met een of meer medicijnen voor de behandeling van COVID-19. Daarbij zitten studies naar het effect van deze medicijnen op ernstig zieke patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen, maar ook op patiënten met milde klachten.

Medicijnen met vijf of meer publicaties, ongeacht fase van de ziekte

	verbetering (%)	dagprijs ($)	studies	patiënten
casirivimab	74	2100	9	35238
ivermectine	67	1	66	49396
bamlanivimab	65	1250	9	19400
melatonine	64	1	11	13517
povidonjodium	60	1	9	2256
antiandrogenen	59	5	6	523
nitazoxanide	55	4	6	1464
molnupiravir	54	700	5	2078
zink	48	1	20	50281
vitamine D	45	1	53	66371
Favipiravir	33	20	18	4231
colchicine	31	1	12	17762
hydroxychloroquine	25	1	298	413756
probiotica	21	5	13	16948
aspirine	20	1	23	80752
Remdesivir	19	3120	24	97505
metformine	14	10	11	25758
vitamine C	11	1	25	30398
convalescent plasma	-1	5000	13	14426

Het véél minder effectieve, maar wel peperdure middel Remdesivir staat in de Nederlandse richtlijn bovenaan. In de meta-analyse van Creative Commons staat het als een van de minder effectieve middelen laag in de rij. Opvallend is dat in deze meta-analyse vitamine D zelfs betere resultaten geeft dan Remdesivir en dat Remdesivir niet eens beter lijkt te werken dan aspirine.

De volgende dwingende boodschap staat op de website van Creative Commons:

‘Treatments do not replace vaccines and other measures. All practical, effective, and safe means should be used. Elimination is a race against viral evolution. No treatment, vaccine, or intervention is 100% available and effective for all variants. Denying efficacy increases the risk of COVID-19 becoming endemic; and increases mortality, morbidity, and collateral damage.‘

Andere info over melatonine bij COVID-19 op deze website

Waarom melatonine als effectief middel tegen COVID-19 wordt genegeerd

Melatonine blijkt in eerste dubbelblindstudie effectief tegen COVID-19

Zeer gunstig effect van melatonine bij COVID-patiënten op IC

Monografie melatonine bij COVID-19

Wat doet melatonine bij COVID-19?

Melatonine blijkt in eerste dubbelblindstudie effectief tegen COVID-19

Er zijn inmiddels meer dan honderd wetenschappelijke publicaties over het gunstige effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19 verschenen. Ook zijn nu de eerste gunstige resultaten van een dubbelblind onderzoek met melatonine gepubliceerd. Toch bestaat er nog veel weerstand tegen het gebruik van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Komt dat misschien doordat de meeste mensen, inclusief artsen, denken dat melatonine alleen te maken heeft met slaap? Of dat melatonine een hormoon zou zijn, wat het echter niet is.

Melatonine wordt in de pijnappelklier van de hersenen alleen ’s nachts aangemaakt, en reguleert het slaap-waakcentrum. Pas sinds kort is bekend dat melatonine ook in andere weefselcellen zelfs overdag wordt aangemaakt en ter plekke belangrijke functies vervult. Zo werkt melatonine daar als antioxidant en beschermt het weefselcellen tegen schadelijke invloed van vrije radicalen.
Daarnaast heeft melatonine een dubbele invloed op onze weerstand tegen infectieziekten. Aan de ene kant activeert het de weerstand tegen bacteriën en virussen. Tegelijkertijd voorkomt melatonine dat het immuunsysteem bij een infectieziekte overreageert. Dat laatste gebeurt bij COVID-19. Het coronavirus veroorzaakt zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert (cytokinenstorm). Hierdoor worden behalve het coronavirus ook de longweefselcellen aangevallen. Dit veroorzaakt een acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS). Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie.

Op dit moment zijn er ten minste acht dubbelblindstudies gaande naar het effect van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Van de eerste hiervan zijn nu de resultaten bekend. Bij deze eerste dubbelblindstudie werden 44 ziekenhuispatiënten met matige tot ernstige klachten behandeld met driemaal daags 3 mg melatonine of een placebo. Daarnaast kreeg iedereen de gebruikelijke ziekenhuis behandeling. De 24 patiënten die melatonine kregen vertoonden een significante verbetering van de klachten, zoals hoesten, kortademigheid en vermoeidheid. De longafwijkingen waren minder ernstig en de bloedafwijkingen waren minder ernstig dan die van de controlegroep. Tot slot was de opnameduur van de met melatonine behandelde groep korter dan in de controlegroep.

In deze dubbelblindstudie werd ook onderzocht op welke manier het immuunsysteem bij de deelnemers reageerde op de behandeling met melatonine. Hierbij werd gedurende de opname in het bloed de hoeveelheid gemeten van allerlei stoffen die met ontstekingen en immuniteit te maken hebben. Een van de belangrijkste bevindingen was dat de hoeveelheid cytokinen bij patiënten die met melatonine waren behandeld duidelijk lager was dan die in de controlegroep. Helaas was bij geen van de patiënten voorafgaand aan de behandeling met melatonine gemeten of er sprake was van lage melatoninespiegels. Mensen die te weinig melatonine aanmaken lopen namelijk waarschijnlijk meer kans om na besmetting met het coronavirus een ernstiger beloop van de COVID-19 infectie door te maken. Meting van de melatoninespiegel is een eenvoudig onderzoek. De hoogte ervan kan in een speekselmonster worden bepaald. Deze meting kun je via deze website aanvragen.

De vraag is nu waarom artsen nog steeds aarzelen om melatonine te gebruiken bij de behandeling van COVID-19 patiënten. Waarschijnlijk heeft dat te maken met een soort van conservatisme. Nieuwe medicijnen worden doorgaans alleen voorgeschreven wanneer ze in een behandelprotocol zijn opgenomen. En een behandelprotocol vereist nu eenmaal jaren van voorbereiding. Ook zit er op melatonine geen patent. De farmaceutische industrie is daarom niet geïnteresseerd in kostbaar onderzoek met melatonine.

In een recentelijk verschenen publicatie doet een aantal artsen onder leiding van Gregory Brown een beroep op de medische wereld om de gunstige werking van melatonine bij COVID-19 serieus te nemen. COVID-19 zal de komende jaren niet verdwijnen en melatonine is een goedkoop en veilig middel.

Bronnen

Brown GM, Pandi-Perumal SR, Pupko H, Kennedy JL, Cardinali DP. Melatonin as an Add-On Treatment of COVID-19 Infection: Current Status. Diseases. 2021 Sep 20;9(3):64.

Farnoosh, G., Akbariqomi, M., Badri, T., Bagheri, M., Izadi, M., Saeedi-Boroujeni, A., Rezaie, E., Ghaleh, H.E.G., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M. et al. Efficacy of a Low Dose of Melatonin as an Adjunctive Therapy in Hospitalized Patients with COVID-19: A Randomized, Double-blind Clinical Trial. Arch. Med Res. 2021.

Hosseini, A., Esmaeili Gouvarchin Ghaleh, H., Aghamollaei, H., Fasihi Ramandi, M., Alishiri, G., Shahriary, A., Hassanpour, K., Tat, M., Farnoosh, G. Evaluation of Th1 and Th2 mediated cellular and humoral immunity in patients with COVID-19 following the use of melatonin as an adjunctive treatment. Eur. J. Pharmacol. 2021, 904, 174193.

Melatonine verlaagt glucosegehalte bij diabetes

Uit meta-analyse van dubbelblinde onderzoeken waarin diabetespatiënten aanvullend aan hun behandeling melatonine kregen toegediend, blijkt dat het glucosegehalte lager wordt. Dit voordeel betekent dat ook het risico van onder andere hart- en vaatziekten afneemt.

Deze resultaten komen uit een recente meta-analyse door Delpino van zestien dubbelblindstudies naar toevoeging van melatonine aan de bestaande behandeling van diabetespatiënten. Deze studies vergeleken de nuchtere bloedsuiker ’s morgens tussen de personen die ’s avonds melatonine hadden ingenomen, en de mensen die een placebo hadden geslikt. De mensen die melatonine hadden geslikt bleken een significant lagere nuchtere bloedsuikerspiegel te hebben (4,65 lager). Ook de HbA1c-waarde (een maat voor het gemiddelde van de bloedglucosewaarden over de laatste twee tot drie maanden) en de insulineresistentie namen af. Conclusie is dat toevoegen van melatonine aan de bestaande behandeling een verbetering van de glucosecontrole geeft. Ook neemt daardoor het risico op complicaties als hart- en vaatziekten af.

Diabetes is, mede door de bijkomende complicaties, een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Wereldwijd neemt het aantal mensen met diabetes verder toe. Tegenwoordig is een goede controle van de bloedsuikerspiegel met medicijnen mogelijk. De medicijnen die echter nodig zijn om de bloedsuikerspiegel te verlagen veroorzaken bij veel mensen vervelende bijwerkingen. Ze zijn bovendien niet altijd effectief. Door melatonine aan de behandeling toe te voegen zou het risico op complicaties van diabetes kleiner kunnen worden.

Bij diabetes is sprake van onvoldoende vorming van insuline in de alvleesklier, waardoor de bloedsuikerspiegel na de maaltijd te hoog wordt. Ook wordt het lichaam op den duur minder gevoelig voor insuline (insulineresistentie). Dit is vooral schadelijk voor de kleine bloedvaten.

Omdat bij mensen met diabetes lagere melatoninespiegels worden gevonden, is onderzoek gedaan naar de rol van melatonine bij de suikerstofwisseling. Hieruit blijkt dat melatonine ervoor zorgt dat cellen gevoeliger worden voor insuline. Bij een te lage melatoninespiegel is vaker sprake van insulineresistentie en een hogere bloedsuikerspiegel. Uit een vergelijkend onderzoek van patiënten met insulineafhankelijke diabetes (diabetes type 1) bleek hun melatoninespiegel bijna tweemaal zo laag als die van de gezonde controlepersonen.

Het kan zelfs zo zijn dat een te lage melatoninespiegel bijdraagt aan het ontstaan van diabetes. Dit omdat een normaal melatoninedag- en nachtritme van belang is voor de regulering van de bloedspiegel. Verminderde melatonineaanmaak bij het ouder worden kan een belangrijke oorzaak zijn van ouderdomsdiabetes (diabetes type 2). Of sprake is van een te lage melatoninespiegel kun je testen.

De doses melatonine die bij de in deze meta-analyse opgenomen onderzoeken werden gebruikt, variëren van 3 tot 10 mg. Het effect van 10 mg melatonine was iets hoger dan die van lagere doseringen. Een dosis van 10 mg lijkt echter aan de hoge kant en kan melatoninestapeling tot gevolg hebben. Daardoor kan het slaap-waakritme worden verstoord. Het is daarom raadzaam om bij gebruik van deze hoge doseringen de melatoninespiegel overdag te laten controleren. Deze test kun je via deze website aanvragen . Samen met de uitslag krijg je dan ook een persoonlijk advies.

Bronnen

Delpino FM, Figueiredo LM, Nunes BP. Effects of melatonin supplementation on diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Nutr. 2021 Jun 16;40(7):4595-4605.

Pourhanifeh MH, Hosseinzadeh A, Dehdashtian E, Hemati K, Mehrzadi S. Melatonin: new insights on its therapeutic properties in diabetic complications. Diabetol Metab Syndr. 2020;12:30. Published ahead of print 2020 Apr 8.

Raygan F, Ostadmohammadi V, Bahmani F, Reiter RJ, Asemi Z. Melatonin administration lowers biomarkers of oxidative stress and cardio-metabolic risk in type 2 diabetic patients with coronary heart disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2019 Feb;38(1):191-196.

Doosti-Irani A, Ostadmohammadi V, Mirhosseini N, et al. The Effects of Melatonin Supplementation on Glycemic Control: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm Metab Res. 2018 Nov;50(11):783-790.

Melatonine beschermt tegen zwangerschapsvergiftiging

Vrouwen met zwangerschapsvergiftiging blijken lage melatoninespiegels te hebben. Weefselonderzoek toont aan dat melatonine tegen de schadelijke gevolgen van zwangerschapsvergiftiging beschermt.

Zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie) kan op verschillende manieren schadelijk zijn voor het ongeboren kind. Allereerst neemt de functie van de placenta af, waardoor er minder zuurstof en voedingsstoffen aan de foetus wordt doorgegeven. Daardoor is het geboortegewicht doorgaans lager, wordt het kind vaak prematuur geboren en loopt het meer risico op zuurstoftekort tijdens de geboorte. Deze kinderen hebben later in hun leven meer kans op het krijgen van hart- en vaatziekten. Aan een doorgemaakte zwangerschapsvergiftiging blijken moeders een verhoogd risico op hart en vaatziekten te houden.

Bij de behandeling van zwangerschapsvergiftiging wordt veel gebruikgemaakt van medicijnen die bij een ‘gewone’ hoge bloeddruk worden gebruikt. Deze medicijnen zijn weliswaar effectief, maar grotendeels gericht op preventie van de gevolgen van de hoge bloeddruk en niet op de oorzaak ervan. De achterliggende oorzaak is dat schadelijke eiwitten (peptiden) in de placenta vrijkomen waardoor de bloedvaten in de placenta beschadigd raken. Die bloedvaten kunnen hierdoor minder goed zuurstof doorgeven aan de bloedvaten van de navelstreng. Dit zuurstoftekort leidt ertoe dat andere schadelijke stoffen (zoals vrije radicalen) vrijkomen. Als compensatie voor de verminderde doorbloeding van de placenta stijgt de bloeddruk van de moeder, om ervoor te zorgen dat toch voldoende zuurstof naar het ongeboren kind gaat.

Melatonine gaat de vorming van vrije radicalen tegen en biedt daardoor bescherming tegen het ontstaan van zwangerschapsvergiftiging. Melatonine wordt ’s nachts in de hersenen aangemaakt en regelt het dag-nachtritme. Behalve het slaap-waakritme is dat ook het dag-nachtritme van diverse stofwisselingsprocessen in het lichaam. Tijdens de zwangerschap wordt er in toenemende mate ook melatonine gevormd in de placenta. Dit melatonine is identiek aan het melatonine dat ’s nachts in de hersenen wordt aangemaakt. Verschillende studies wijzen uit dat de hoeveelheid melatonine bij vrouwen met zwangerschapsvergiftiging gemiddeld bijna 70 procent lager is dan die van gezonde zwangeren. Er is bovendien direct verband tussen de hoogte van de melatoninespiegel en de ernst van de zwangerschapsvergiftiging: hoe lager de melatoninespiegel, hoe ernstiger het beloop.

Op dit moment wordt onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat hebben bij een behandeling met melatonine omdat melatoninetekort bij zwangeren met zwangerschapsvergiftiging in meerdere studies is gevonden.

Om te zien in hoeverre melatonine bescherming biedt tegen de schadelijke gevolgen van zuurstofgebrek deden onderzoekers van universiteiten in Canada en de VS eerst fundamenteel weefselonderzoek. Hierbij werden stukjes placentaweefsel gebruikt van vrouwen die kort tevoren een gezond kind ter wereld hadden gebracht. Het weefsel werd onderworpen aan zuurstoftekort en daarna werd de schade opgemaakt. Vervolgens werd aan de helft van de stukjes weefsel melatonine toegevoegd en stelden de onderzoekers vast dat de schade zich herstelde. Bij de niet met melatonine behandelde stukjes placentaweefsel gebeurde dat niet.

Op dit moment wordt in Australië onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat zouden kunnen hebben bij een behandeling met melatonine. Resultaten daarvan zijn nog niet beschikbaar.

Wij adviseren om niet zomaar met melatonine te beginnen, maar eerst te meten of er sprake is van een melatoninetekort. Deze meting kun je hier aanvragen. Ook mag de dosis melatonine niet te hoog te zijn, omdat mensen met lage melatoninespiegels vaker problemen lijken te hebben met de afbraak van melatonine. Het gevolg hiervan is dat de melatoninespiegel ook overdag hoger wordt waardoor het slaap-waakritme ontregeld raakt. Daarom krijg je van ons behalve de uitslag ook een advies over eventueel gebruik van melatonine.

Bronnen

Langston-Cox A, Marshall SA, Lu D, Palmer KR, Wallace EM. Melatonin for the Management of Preeclampsia: A Review. Antioxidants (Basel). 2021 Mar 3;10(3):376. doi: 10.3390/antiox10030376. PMID: 33802558; PMCID: PMC8002171.

Dou Y, Lin B, Cheng H, Wang C, Zhao M, Zhang J, Wu J. The reduction of melatonin levels is associated with the development of preeclampsia: a meta-analysis. Hypertens Pregnancy. 2019 Feb 22:1-8. doi: 10.1080/10641955.2019.1581215. [Epub ahead of print]

Palmer KR, Mockler JC, Davies-Tuck ML, Miller SL, Goergen SK, Fahey MC, Anderson PJ, Groom KM, Wallace EM. Protect-me: a parallel-group, triple blinded, placebo-controlled randomised clinical trial protocol assessing antenatal maternal melatonin supplementation for fetal neuroprotection in early-onset fetal growth restriction. BMJ Open. 2019 Jun 22;9(6):e028243. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028243. PMID: 31230020; PMCID: PMC6596968

Sagrillo-Fagundes L, Salustiano EMA, Rodrigo R, Markus RP, Vaillancourt C. Melatonin modulates autophagy and inflammation protecting human placental trophoblast from hypoxia/reoxygenation. J Pineal Res. 2018 Aug 9:e12520. doi: 10.1111/jpi.12520. [Epub ahead of print]

Hobson SR, Wallace EM, Kingdom JC, Hodges RJ. A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Intervention Trial of Melatonin for the Prevention of Preeclampsia in Moderate- and High-Risk Women: The MELPOP Trial. Methods Mol Biol. 2018;1710:347-352. doi: 10.1007/978-1-4939-7498-6_28.

Hobson SR, Gurusinghe S, Lim R, Alers NO, Miller SL, Kingdom JC, Wallace EM. Melatonin improves endothelial function in vitro and prolongs pregnancy in women with early-onset preeclampsia. J Pineal Res. 2018 Oct;65(3):e12508. doi: 10.1111/jpi.12508. Epub 2018 Aug 1. PMID: 29766570.

Nieuws over de rol van melatonine bij borstkanker

Het enzym dat de aanmaak van melatonine aanstuurt blijkt bij vrouwen met borstkanker minder actief te zijn. De publicatie hierover verscheen onlangs in het International Journal of Cancer.

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Naast erfelijke factoren spelen lage melatoninespiegels een rol bij het ontstaan van borstkanker. Melatonine staat erg in de belangstelling bij onderzoekers naar nieuwe wegen bij de behandeling van borstkanker. In een zeer recente publicatie (Gurunathan en coll. maart 2021) wordt een duidelijk overzicht gegeven van de huidige kennis over de rol van melatoninetekort bij het ontstaan van borstkanker en verschillende andere vormen van kanker en de rol van melatonine bij de behandeling van kanker. Belangrijk is verder de ontdekking dat het enzym dat de aanmaak van melatonine aanstuurt (ASMT-enzym) bij vrouwen met borstkanker minder actief is, dan bij vrouwen zonder borstkanker (Tran en coll. februari 2021). Zij analyseerden de activiteit van het ASMT-gen bij 7244 vrouwen met borstkanker en vergeleken de uitslag met de kans succes van de behandeling. Daarbij bleek dat de kans op terugkeer van de tumor en het ontstaan van uitzaaiingen groter is naarmate de activiteit van het ASMT lager is. Met andere woorden: hoe lager de melatonineproductie, hoe slechter de prognose. De conclusie is dan ook dat melatoninetekort betrokken is bij het ontstaan van borstkanker en dat melatonine een waardevolle toevoeging kan zijn aan de behandeling van borstkanker.

Of er sprake is van een normale of juist een te lage melatonine spiegel kan worden vastgesteld door de melatonine spiegel in een ’s nachts afgenomen speekselmonster te laten meten. Deze zelftest kun je via deze website bestellen. Je krijgt dan van ons de uitslag met een advies dat op deze uitslag is gebaseerd.

Meer informatie over de rol van melatonine bij de preventie van borstkanker en bij de behandeling daarvan, staat elders op de website www.melatonine.nu.

Bronnen

Gurunathan S, Qasim M, Kang MH, Kim JH. Role and Therapeutic Potential of Melatonin in Various Type of Cancers. Onco Targets Ther. 2021 Mar 18;14:2019-2052. doi: 10.2147/OTT.S298512. PMID: 33776451; PMCID: PMC7987311.

Tran QH, Than VT, Luu PL, Clarke D, Lam HN, Nguyen TT, Nguyen DT, Duy PQ, Phung D, Nguyen MN. A novel signature predicts recurrence risk and therapeutic response in breast cancer patients. Int J Cancer. 2021 Jun 1;148(11):2848-2856. doi: 10.1002/ijc.33512. Epub 2021 Feb 21. PMID: 33586202.

De rol van melatonine bij de ontwikkeling van autisme

In verschillende studies is vastgesteld dat kinderen en volwassenen met een autistismespectrumstoornis (ASS) lagere melatoninespiegels hebben. Dat komt doordat ze ’s avonds en ’s nachts in de pijnappelklier minder melatonine aanmaken. Algemeen wordt aangenomen dat dit een verklaring is waarom slaapproblemen zo vaak voorkomen bij kinderen met ASS. Melatonine is niet alleen nodig voor de slaap, het is bovendien uitermate belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen. De vraag is daarom in hoeverre lage melatoninespiegels bijdragen aan de ontwikkeling van ASS.

Japanse en Chinese wetenschappers hebben alle tot nu toe gepubliceerde onderzoeken naar de rol van melatoninetekort bij het ontstaan van ASS onderzocht. Ze trokken de conclusie dat melatoninetekort op tenminste drie verschillende manieren kan bijdragen aan het ontstaan van ASS. Behalve dat melatonine een essentiële functie heeft bij de groei van zenuwbanen in de hersenen, beschermt het door zijn werking als antioxidant ook tegen de invloed van schadelijke stoffen in de omgeving. Melatonine beschermt bovendien de chromosomen tegen beschadigingen die kunnen leiden tot aangeboren afwijkingen. Dat kan verklaren waarom er bij kinderen met ASS zoveel verschillende chromosoomafwijkingen worden gevonden, terwijl de verschijnselen van ASS bij hen allemaal min of meer hetzelfde zijn. Het is daarom van belang niet alleen te kijken naar de melatoninespiegel van een kind met ASS, maar ook naar de melatoninespiegel van zijn moeder (en vader). Een aantal onderzoeken wijst uit dat moeders van kinderen met ASS lage melatoninespiegels hebben. Daaruit blijkt dat moeders met een lage melatoninespiegel een grotere kans hebben op het krijgen van een kind met ASS.

Er is ook een verband tussen de mate van ASS, de aanwezigheid van een verstandelijke beperking en de hoogte van de melatoninespiegel. Hoe lager de melatoninespiegel bij een kind met ASS is, hoe groter de kans is op een ernstigere mate van autisme plus van een ontwikkelingsachterstand.

De Japanse en Chinese wetenschappers concluderen dat lage melatoninespiegels betrokken zijn bij het ontstaan van ASS en dat naarmate de melatoninespiegels lager zijn, dit kan leiden tot ernstiger vormen van ASS. Een beter begrip van de rol van melatoninetekort bij ASS kan leiden tot een betere behandeling en mogelijk preventie van ASS. Deze conclusies werden overigens in 2018 reeds door de Nederlandse arts Wiebe Braam geformuleerd.

Oorzaak ASS is erg ingewikkeld

ASS wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Bij 70 procent van de mensen met ASS is sprake van een verstandelijke beperking. Er zijn inmiddels ruim 800 genetische variaties gevonden als potentiële veroorzakers, maar niet één daarvan is verantwoordelijk voor meer dan 1 procent van de gevallen van ASS. Er bestaat dus niet één specifiek ‘autismegen’.

Lage melatoninespiegels bij de moeder

Lage melatoninespiegels worden vaak bij ASS gevonden. Hoe lager de melatoninespiegel, des te ernstiger de ASS-verschijnselen zijn. Er bestaat dus een omgekeerde relatie tussen melatonine en ASS. Dit past bij de kennis over de rol van melatonine bij de hersenontwikkeling van het ongeboren kind in de baarmoeder. Bovendien weten we dat melatonine de hersenen tijdens tijdens de geboorte beschermt tegen schade door tijdelijk zuurstofgebrek. Omdat het ongeboren kind vóór de geboorte niet in staat is zelf melatonine aan te maken, is het geheel afhankelijk van de melatonine die het via de placenta ontvangt. Dat verklaart waarom lage melatoninespiegels van de moeder een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van ASS bij het kind.
De pasgeborene is pas na ongeveer drie maanden in staat zelf melatonine aan te maken en is tot die tijd afhankelijk van de melatonine die hij via de moedermelk ontvangt. De ervaring leert dat baby’s die geen borstvoeding krijgen een groter risico op ASS hebben.

ASS en behandeling met melatonine

Als uit onderzoek bekend is dat er een omgekeerd verband bestaat tussen de hoogte van de melatoninespiegel en de ernst van de ASS-verschijnselen, ligt het voor de hand dit tekort bij kinderen met lage melatoninespiegels aan te vullen. Er is voldoende bewijs dat behandeling met melatonine kinderen met ASS en slaapproblemen helpt. Veel publicaties noemen melatonine zelfs eerste keus.
Melatonine kan ook helpen bij andere problemen die bij ASS spelen. Zo kan melatonine een gunstige invloed hebben op sociaal gedrag, stijfkoppigheid of starheid in gedrag, driftbuien, angsten en snel bang worden. Waarschijnlijk heeft een deel van de gunstige invloed van melatonine op het gedrag te maken met een verbetering van de slaap. In theorie zou langduriger gebruik van melatonine ook een gunstige invloed kunnen hebben op de totale ontwikkeling, maar zoiets is moeilijk te onderzoeken.

Problemen met gebruik van melatonine bij ASS

Een belangrijke, maar weinig bekende bijwerking van melatonine, is dat na enkele weken gebruik ervan, het effect vermindert en de slaapproblemen opnieuw de kop opsteken. Oorzaak hiervan is een stoornis in de afbraak van melatonine. Als melatonine te traag wordt afgebroken ontstaan ’s nachts en overdag zeer hoge melatoninespiegels. Dit leidt – paradoxaal genoeg – tot een ontregeling van het slaap-waakritme. Mensen bij wie dat het geval is worden vaak wakker ’s nachts. De dosis moet dan worden verlaagd in plaats van verhoogd. Zie hiervoor de adviezen op deze website.

Bronnen

Wu ZY, Huang SD, Zou JJ, Wang QX, Naveed M, Bao HN, Wang W, Fukunaga K, Han F. Autism spectrum disorder (ASD): Disturbance of the melatonin system and its implications. Biomed Pharmacother. 2020 Oct;130:110496.

Lalanne S, Fougerou-Leurent C, Anderson GM, Schroder CM, Nir T, Chokron S, Delorme R, Claustrat B, Bellissant E, Kermarrec S, Franco P, Denis L, Tordjman S. Melatonin: From Pharmacokinetics to Clinical Use in Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci. 2021 Feb 2;22(3):1490.

Braam W, Ehrhart F, Maas APHM, Smits MG, Curfs L. Low maternal melatonin level increases autism spectrum disorder risk in children. Res Dev Disabil. 2018 Nov;82:79-89.

Wiebe Braam, Friederike Ehrhart, Anneke P.H.M. Maas, Marcel G. Smits, Leopold Curfs. Lage melatoninespiegel bij moeder vergroot risico op autisme bij haar kind. TAVG 2018 Sept;36:98-102.

Dat ouderen minder slaap nodig hebben is een fabeltje

Het is een fabeltje dat mensen naarmate ze ouder worden minder slaap nodig zouden hebben. Feit is inderdaad dat veel mensen naarmate ze ouder worden minder goed slapen. De een heeft moeite met in slaap vallen en de ander wordt ’s nachts regelmatig wakker en komt dan moeilijk weer in slaap. In het algemeen slapen ouderen ’s nachts minder lang en minder diep geslapen dan jongeren. Dat wil evenwel niet zeggen dat de slaapbehoefte bij het ouder worden afneemt. Dat veel ouderen minder goed slapen komt voor een groot deel doordat in de pijnappelklier, het deel van de hersenen dat melatonine aanmaakt, verkalkingen optreden. Dit ‘ouderdomsverschijnsel’ leidt tot afname van de aanmaak van melatonine wat er op zijn beurt voor zorgt dat de hoeveelheid slaap afneemt. Dit is slecht voor de gezondheid. Melatoninetekort is een risicofactor voor het krijgen van onder andere diabetes, hart- en vaatziekten, dementie en sommige soorten kanker. Melatoninetekort kan bovendien bijdragen aan een ernstiger verloop van COVID-19.

De hoeveelheid melatonine die iemand ’s nachts aanmaakt verschilt van persoon tot persoon. Per persoon is de hoeveelheid melatonine ’s nachts echter vrij constant. Wel neemt de hoeveelheid melatonine die iemand maakt met het ouder worden langzaam af. Mensen die van jongs af aan veel melatonine aanmaken, zullen dat tot op hoge leeftijd blijven doen, ondanks de afname tijdens het ouder worden. Maar mensen die op jonge leeftijd al weinig melatonine aanmaken, zullen door de afname tijdens het ouder worden op latere leeftijd te weinig melatonine aanmaken om nog goed te kunnen slapen.

Tegenwoordig is met een eenvoudige speekseltest vast te stellen of iemand ’s nachts veel of weinig melatonine aanmaakt. In het laboratorium kan melatonine in speeksel worden gemeten. Via deze website kun je deze test aanvragen.

Bronnen:

Goswami N, Abulafia C, Vigo D, Moser M, Cornelissen G, Cardinali D. Falls Risk, Circadian Rhythms and Melatonin: Current Perspectives. Clin Interv Aging. 2020 Nov 11;15:2165-2174. doi: 10.2147/CIA.S283342. PMID: 33204081; PMCID: PMC7666981.

Cardinali, D.P., Brown, G.M., Reiter, R.J. et al. Elderly as a High-risk Group during COVID-19 Pandemic: Effect of Circadian Misalignment, Sleep Dysregulation and Melatonin Administration. Sleep Vigilance 4, 81–87 (2020).

Hardeland R. Aging, Melatonin, and the Pro- and Anti-Inflammatory Networks. Int J Mol Sci. 2019 Mar 11;20(5):1223. doi: 10.3390/ijms20051223. PMID: 30862067; PMCID: PMC6429360.

Zeer gunstig effect van melatonine bij COVID- patiënten op IC

Melatonine lijkt bij mensen met COVID-19 die op de IC zijn opgenomen, zeer gunstig uit te pakken. Het effect is mogelijk zelfs gelijkwaardig aan dexamethason, het medicijn dat momenteel eerste keus is op de IC. Aldus de eerste publicatie met resultaten van de behandeling van een grote groep COVID-19-patiënten met melatonine. Het betreft een prepublicatie op de website medRxiv, waarop belangrijke onderzoekresultaten voorafgaand aan publicatie in een medisch tijdschrift worden getoond.

Bij het onderzoek is in de dossiers van 948 COVID-19-patiënten die op de IC werden opgenomen en beademd werden, gekeken naar de medicijnen die zij daar kregen en naar de invloed die dit had op de overlevingskansen. De behandelresultaten werden vergeleken met een controlegroep die bestond uit 2981 patiënten die COVID-19 negatief waren en om een andere reden langdurig op de IC beademd waren. Veelgebruikte middelen waren spierverslappers (77 procent), verschillende soorten insuline (87 procent), dexamethason, prednison andere soorten bijnierschorshormonen (65 procent), melatonine (21 procent) en het kalmerende middel quetiapine (27 procent). Vervolgens werd er voor elk medicijn een statistische analyse gemaakt van de kans op overleving ten opzichte van patiënten die dit middel niet gebruikten. Gebruik van melatonine en enkele soorten insuline en het bijnierschorshormoon dexamethason was significant verbonden met een grotere kans op overleven. Gebruik van schildklierhormoon en de bijschildklierhormonen methylprednisolon en hydrocortison was juist significant verbonden met een grotere kans op sterfte.

In deze grafiek is te zien wat het effect van melatonine bij de behandeling was. Van de patiënten die een week aan de beademing lagen en melatonine kregen was de kans om te overleven 98 procent, terwijl dit bij de patiënten die geen melatonine kregen maar 72 procent was. En naarmate iemand langer op de IC moest blijven namen de overlevingskansen bij patiënten die melatonine kregen veel minder snel af dan bij patiënten die geen melatonine kregen.

Het is moeilijk om op basis van dit type onderzoek vast te stellen hoe groot de invloed van melatonine is op het gunstige beloop van de ziekte bij de gebruikers. Hiervoor is grootschalig dubbelblindonderzoek nodig. De meeste artsen willen liever wachten tot hiervan de resultaten bekend zijn. Hier is echter geen tijd voor, omdat dit type onderzoek vele maanden in beslag neemt. Die tijd is er niet, gezien de grote toeloop van COVID-19- patiënten naar de ziekenhuizen. Bovendien is melatonine een goedkoop en veilig middel, zonder echt schadelijke bijwerkingen. Bovendien kan het al in de beginfase van de ziekte voorgeschreven worden, waardoor de toestroom van patiënten naar de ziekenhuizen beperkt kan worden.

Lees hier meer over de werking van melatonine bij COVID-19.

Bron:

Ramlall V, Zucker J, Tatonetti N. Melatonin is significantly associated with survival of intubated COVID-19 patients. medRxiv [Preprint]. 2020 Oct 18:2020.10.15.20213546. doi: 10.1101/2020.10.15.20213546. PMID: 33083812; PMCID: PMC7574268.

Effectiviteit melatonine bij ADHD aangetoond

Veel kinderen met ADHD hebben slaapproblemen. Melatonine kan helpen als het kind niet op een (voor de leeftijd) normaal tijdstip in slaap kan vallen. Uit onderzoeken blijkt dat het systeem dat de biologische klok, die het 24-uursritme in het lichaam regelt, van kinderen met ADHD niet optimaal functioneert. Hun melatonineaanmaak begint ’s avonds op een te laat moment. Dit wordt een vertraagde slaapfasestoornis of DSPS (delayed sleep phase syndrome) genoemd.

Onvoldoende slaap op zich kan echter leiden tot slechte concentratie en druk gedrag overdag. Bij ADHD is het dan ook vaak de vraag of het drukke gedrag veroorzaakt wordt door een tekort aan slaap, in plaats van omgekeerd. Als sprake is van druk gedrag, in combinatie met slaapproblemen, kan daarom beter eerst melatonine worden voorgeschreven in plaats van methylfenidaat (Concerta® en Ritalin®). Een nadeel van methylfenidaat is bovendien dat het slaapproblemen kan uitlokken. Methylfenidaat verschuift namelijk het moment dat de aanmaak van melatonine begint vaak naar een (nog) later tijdstip van de avond. Dat verklaart waarom er tijdens gebruik van methylfenidaat vaker problemen met in slaap vallen ontstaan. Door bij ADHD eerst met melatonine de slaapproblemen te behandelen kan het gedrag overdag dermate verbeteren, dat voorschrijven van methylfenidaat wellicht niet meer nodig is. Bovendien is een behandeling met melatonine niet alleen effectief bij de behandeling van slaapproblemen bij ADHD, maar verbetert het ook de aandacht, concentratie en het gedrag overdag.

Inmiddels is de effectiviteit van melatonine bij de behandeling van slaapproblemen bij ADHD aangetoond. Dat geldt ook voor de veiligheid van melatoninegebruik op de lange termijn. In twee recente systematische overzichten van dubbelblindonderzoeken met melatonine bij kinderen met ADHD werden in totaal twaalf publicaties geanalyseerd. In elk onderzoek bleek de inslaapduur significant korter te zijn geworden. Bij de kinderen die melatonine hadden ingenomen duurde het gemiddeld 41 minuten korter (van 91 naar 50 minuten) tot ze in slaap vielen. De gemiddelde totale slaapduur nam met gemiddeld 50 minuten toe (van 7 uur 31 minuten naar 8 uur 21 minuten). Dit gunstige effect op de slaap wordt ook bereikt bij kinderen bij wie behalve van ADHD sprake is van een autistische stoornis en/of een verstandelijke beperking. Bij hen duurt het met melatonine gemiddeld 37 minuten korter tot ze in slaap vallen in vergelijking met een placebopil. De totale slaapduur nam bij hen met 48 minuten toe ten opzichte van een placebopil

Ook als de slaapproblemen pas ontstaan tijdens het gebruik van methylfenidaat kan melatonine helpen de inslaaptijd te verkorten. Een groep Italiaanse kinderneurologen en kinderpsychiaters onderzocht 74 kinderen die na starten met methylfenidaat slaapproblemen ontwikkelden. In een open onderzoek kregen alle kinderen melatonine voorgeschreven. De startdosis was 1 mg, in te nemen één tot twee uur voor het naar bed gaan. Bij onvoldoende effect mocht de dosis wekelijks opgehoogd worden met 0,5 mg per keer tot maximaal 5 mg. Bij 61 procent van de kinderen was volgens de ouders sprake van een grote tot zeer grote verbetering. De uiteindelijke dosis was gemiddeld 1,8 mg. De conclusie van de onderzoekers was dat melatonine een effectief en veilig slaapmiddel is bij kinderen met ADHD die slaapproblemen krijgen door het gebruik van methylfenidaat.

Melatonine lost het verschoven bioritme overigens niet op. Bij negen op de tien kinderen met ADHD komen de slaapproblemen na stoppen met melatonine na verloop van tijd terug. Daar staat tegenover dat melatonine ook op de lange termijn een veilig middel is. Je kunt echter overwegen om bijvoorbeeld tijdens de vakanties en de weekends geen melatonine te geven. Een alternatief is om, als het goed gaat, de dosis langzaam in kleine stapjes te verlagen. Doordat er tabletjes zijn van 0,1 mg kun je, bijvoorbeeld elke maand, telkens 0,1 mg van de dosis afhalen om uiteindelijk bij de laagst werkzame dosis uit te komen.

Voor meer informatie over slaapproblemen bij ADHD, klik hier.

Bronnen:

Rzepka-Migut B, Paprocka J. Efficacy and Safety of Melatonin Treatment in Children with Autism Spectrum Disorder and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder-A Review of the Literature. Brain Sci. 2020 Apr 7;10(4):219. doi: 10.3390/brainsci10040219. PMID: 32272607; PMCID: PMC7226342.

Parvataneni T, Srinivas S, Shah K, Patel RS. Perspective on Melatonin Use for Sleep Problems in Autism and Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials. Cureus. 2020 May 28;12(5):e8335. doi: 10.7759/cureus.8335. PMID: 32617211; PMCID: PMC7325410.

Masi G, Fantozzi P, Villafranca A, Tacchi A, Ricci F, Ruglioni L, Inguaggiato E, Pfanner C, Cortese S. Effects of melatonin in children with attention-deficit/hyperactivity disorder with sleep disorders after methylphenidate treatment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019 Mar 7;15:663-667.

McDonagh MS, Holmes R, Hsu F. Pharmacologic Treatments for Sleep Disorders in Children: A Systematic Review. J Child Neurol. 2019 Jan 23:883073818821030. doi: 10.1177/0883073818821030.

Coogan AN & McGowan NM. A systematic review of circadian function, chronotype and chronotherapy in attention deficit hyperactivity disorder. Atten Defic Hyperact Disord. 2017 Sep;9(3):129-147. doi: 10.1007/s12402-016-0214-5.

Hoebert M, van der Heijden KB, van Geijlswijk IM, Smits MG. Long-term follow-up of melatonin treatment in children with ADHD and chronic sleep onset insomnia. J Pineal Res. 2009 Aug;47(1):1-7. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00681.x. Epub 2009 May 27.