Tag: melatoninespiegel

Nieuw onderzoek met melatonine tegen COVID-19

Het risico op ernstiger beloop van COVID neemt bij behandeling met melatonine met de helft af en het sterfterisico is zelfs driemaal lager dan zonder melatonine. Het herstel verloopt tijdens behandeling met melatonine zelfs bijna viermaal sneller dan zonder melatonine (zie forest plot hieronder). Dit blijkt uit een meta-analyse van gegevens van meerdere onderzoeken met melatonine bij mensen met COVID (Lan 2022). Deze meta-analyse werd begin 2022 gepubliceerd. Hierna verscheen er nog een publicatie over dubbelblind onderzoek met melatonine bij patiënten met COVID (Fogleman 2022) met min of meer dezelfde gunstige uitkomsten.

Helaas werd bij geen van de deelnemers gemeten hoeveel melatonine ze zelf aanmaakten. Dit is merkwaardig, omdat zo’n meting een uitgelezen kans is om vast te stellen of iedereen gebaat is bij een behandeling met melatonine, of dat dit vooral geldt voor mensen die zelf (te) weinig melatonine aanmaken. Een onderzoek om erachter te komen of een auto na het toevoegen van 10 liter benzine meer kilometers kan afleggen dan een auto waaraan men geen 10 liter benzine extra toevoegt, is immers ook geen goed onderzoek als niet voor het tanken wordt gemeten hoeveel benzine er al in elke tank zit.

Melatonine wordt in de pijnappelklier van de hersenen alleen ’s nachts aangemaakt, en reguleert het slaap-waakcentrum. Pas sinds kort is bekend dat melatonine ook in andere weefselcellen zelfs overdag wordt aangemaakt en ter plekke belangrijke functies vervult. Zo werkt melatonine daar als antioxidant en beschermt het weefselcellen tegen schadelijke invloed van vrije radicalen.

Daarnaast heeft melatonine een dubbele invloed op onze weerstand tegen infectieziekten. Aan de ene kant activeert het de weerstand tegen bacteriën en virussen. Tegelijkertijd voorkomt melatonine dat het immuunsysteem bij een infectieziekte overreageert. Dat laatste gebeurt bij COVID-19. Het coronavirus veroorzaakt zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert (cytokinenstorm). Hierdoor worden behalve het coronavirus ook de longweefselcellen aangevallen. Dit veroorzaakt een acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS). Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie.

In de dubbelblindstudie van Farnoosh werd ook onderzocht op welke manier het immuunsysteem van de deelnemers reageerde op de behandeling met melatonine. Hierbij werd gedurende de opname in het bloed de hoeveelheid gemeten van allerlei stoffen die met ontstekingen en immuniteit te maken hebben. Een van de belangrijkste bevindingen was dat de hoeveelheid cytokinen bij patiënten die met melatonine waren behandeld duidelijk lager was dan die in de controlegroep.

Er zijn inmiddels ongeveer 200 wetenschappelijke publicaties over de rol van melatonine bij de bescherming tegen COVID-19 en bij de behandeling verschenen. In een systematic review maken Molina-Carballo en collega’s (2022) een analyse van wat op dat moment bekend is over de rol van melatonine bij de afweer tegen infecties en COVID-19 in het bijzonder. Een systematic review is een op gestructureerde wijze uitgevoerd literatuuronderzoek. In een systematic review wordt antwoord gegeven op een centrale vraag door alle relevante onderzoeken inzichtelijk samen te vatten. Een systematic review is daardoor een efficiënte en betrouwbare informatiebron voor artsen, beleidsmakers en onderzoekers.

Ondanks de gunstige resultaten van wetenschappelijk onderzoek met melatonine bestaat er nog veel weerstand tegen het gebruik van melatonine bij de behandeling van COVID-19. Komt dat misschien doordat de meeste mensen, inclusief artsen, denken dat melatonine alleen te maken heeft met slaap? Of is het conservatisme? Nieuwe medicijnen worden doorgaans alleen voorgeschreven als ze in een behandelprotocol zijn opgenomen. En een behandelprotocol vereist nu eenmaal jaren van voorbereiding. Ook zit er op melatonine geen patent. De farmaceutische industrie is daarom niet geïnteresseerd in kostbaar onderzoek met melatonine.

Meer info over melatonine en COVID-19

Meten van je eigen melatoninespiegel

Bronnen:

Lan SH, Lee HZ, Chao CM, Chang SP, Lu LC, Lai CC. Efficacy of melatonin in the treatment of patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Med Virol. 2022 May;94(5):2102-2107.

Fogleman C, Cohen D, Mercier A, Farrell D, Rutz J, Bresz K, Vernon T. A Pilot of a Randomized Control Trial of Melatonin and Vitamin C for Mild-to-Moderate COVID-19. J Am Board Fam Med. 2022 Jul-Aug;35(4):695-707.

Molina-Carballo A, Palacios-López R, Jerez-Calero A, Augustín-Morales MC, Agil A, Muñoz-Hoyos A, Muñoz-Gallego A. Protective Effect of Melatonin Administration against SARS-CoV-2 Infection: A Systematic Review. Curr Issues Mol Biol. 2021 Dec 22;44(1):31-45.

Nieuwe publicatie over rol van melatonine bij corona-infectie

Opnieuw een wetenschappelijke publicatie over de toepassing van melatonine bij de behandeling van een corona-infectie. Drie medisch specialisten uit de VS, Israël en Rusland noemen meerdere redenen waarom melatonine bij coronapatiënten juist al in de beginfase van de ziekte gegeven moet worden om het risico op een ernstig verloop zo klein mogelijk te maken. Daardoor zouden er minder mensen met corona op de IC hoeven te belanden. Al eerder wezen Chinese corona-artsen op het toevoegen van melatonine aan de behandeling van coronapatiënten.

Dat melatonine gegeven moet worden heeft verschillende redenen. Allereerst is melatonine een bekende ontstekingsremmer en antioxidant. Het is werkzaam bij door virussen veroorzaakte acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS). Dit zijn juist de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie. Daarnaast helpt melatonine bij verlichten van de slaapproblemen die tijdens de corona-infectie voorkomen. Voldoende slaap is van groot belang bij de genezing van iedere infectieziekte, ongeacht de oorzaak ervan.

Naarmate je ouder wordt neemt de melatonineproductie af. Boven de leeftijd van zestig jaar is de nachtelijke melatoninespiegel met meer dan de helft gedaald ten opzichte van twintigjarigen. Bij mensen met overgewicht, diabetes en hart- en vaatziekten is de melatoninespiegel vaak nog lager. Dat de ziekte bij kinderen zo mild verloopt, komt wellicht mede doordat kinderen tot in de puberteit juist twee- tot driemaal zoveel melatonine aanmaken dan jongvolwassenen.

Van meerdere kanten wordt nu geadviseerd om het effect van melatonine bij de behandeling van corona te onderzoeken. Nu is de kans hiervoor volop aanwezig. Ziekenhuizen liggen vol met coronapatiënten. Geef in een aantal ziekenhuizen coronapatiënten naast de reguliere behandeling ’s avonds 3 mg melatonine. Vergelijk na twee weken of er in deze ziekenhuizen minder coronapatiënten alsnog naar de IC moeten of komen te overlijden dan in de andere ziekenhuizen. Daarnaast kan onderzocht worden of coronapatiënten met een ernstig beloop lagere melatoninespiegels hebben dan coronapatiënten met een mild beloop.

Bronnen

Shneider A, Kudriavtsev A, Vakhrusheva A. Can melatonin reduce the severity of COVID-19 pandemic? [published online ahead of print, 2020 Apr 29]. Int Rev Immunol. 2020;1‐10. doi:10.1080/08830185.2020.1756284

Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment [published online ahead of print, 2020 Mar 23]. Life Sci. 2020;117583. doi:10.1016/j.lfs.2020.117583

Zhou Y, Hou Y, Shen J, Huang Y, Martin W, Cheng F. Network-based drug repurposing for novel coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2. Cell Discov. 2020 Mar 16;6:14. doi: 10.1038/s41421-020-0153-3. eCollection 2020

Hardeland R. Aging, Melatonin, and the Pro- and Anti-Inflammatory Networks. Int J Mol Sci. 2019;20(5):1223. Published 2019 Mar 11. doi:10.3390/ijms20051223

Melatonine en zwangerschap op latere leeftijd

Naarmate een vrouw ouder wordt, neemt haar vruchtbaarheid langzaam af. Dit komt onder andere doordat de eicellen verouderen. Worden zaadcellen bij mannen dagelijks nieuw aangemaakt, vrouwen moeten het doen met de eicellen die zich sinds puberteit in haar eierstokken bevinden.

Met het ouder worden ontstaan er in het DNA van de eicellen steeds vaker kleine fouten. Dat verklaart waarom na bevruchting een foetus niet levensvatbaar is, of dat de kans op aangeboren afwijkingen is gegroeid. Dat melatoninetekort hierbij een rol speelt wordt steeds duidelijker. In verschillende onderzoeken is al een verband  gevonden tussen problemen tijdens de zwangerschap en lage melatoninespiegels bij de moeder. Melatonine beschermt tegen het ontstaan van celveroudering en DNA-afwijkingen. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het afnemen van de vruchtbaarheid en de toenemende kans op problemen in de zwangerschap.

Om deze hypothese te testen onderzochten Li en collega’s het DNA in eicellen van jonge en oude muizen die al of niet extra melatonine in de voeding hadden gekregen. In de eicellen van muizen die melatonine hadden gekregen was het aantal DNA-foutjes dramatisch minder dan bij eicellen van muizen die geen extra melatonine kregen.

Ook bij mannen vermindert overigens de vruchtbaarheid naarmate ze ouder worden. In de dagelijks nieuw aangemaakte zaadcellen kunnen eveneens DNA-foutjes tijdens celdelingen ontstaan. Een actueel overzichtsartikel benoemt de beschermende effecten van melatonine op mannelijke vruchtbaarheid. Allereerst beschermt melatonine als antioxidant zaadbalweefsel tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Daarnaast verbetert melatonine de energiestofwisseling binnen de cellen. 

De vraag is natuurlijk of aanvulling van een eventueel melatoninetekort bij mensen met een (onvervulde) kinderwens zinvol is. Het antwoord op deze vraag is niet met zekerheid te geven, aangezien dit helaas nog niet is onderzocht. Wel is aannemelijk dat aanvulling van een vastgesteld tekort kan bijdragen aan een grotere kans op zwangerschap en een gunstiger verloop hiervan. Meten van de hoogte van de melatoninespiegel kan via deze website worden aangevraagd. Bij een te lage melatoninespiegel kan het preventief gebruiken van melatonine zinvol zijn.

Bronnen

Li C, He X, Huang Z, et al. Melatonin ameliorates the advanced maternal age-associated meiotic defects in oocytes through the SIRT2-dependent H4K16 deacetylation pathway [published online ahead of print, 2020 Jan 24]. Aging (Albany NY). 2020;12:10.18632/aging.102703. doi:10.18632/aging.102703

Tamura H, Kawamoto M, Sato S, et al. Long-term melatonin treatment delays ovarian aging. J Pineal Res. 2017;62(2):10.1111/jpi.12381. doi:10.1111/jpi.12381

Sun TC, Li HY, Li XY, Yu K, Deng SL, Tian L. Protective effects of melatonin on male fertility preservation and reproductive system [published online ahead of print, 2020 Jan 27]. Cryobiology. 2020;S0011-2240(20)30015-8. doi:10.1016/j.cryobiol.2020.01.018

Melatonine en de ziekte van Alzheimer

Professor R. Havekes en collega’s van de Neurobiology expertise group van de Universiteit van Groningen beschrijven in een actueel overzichtsartikel de belangrijke rol van melatonine bij de preventie en behandeling van de ziekte van Alzheimer. Andere publicaties van recente datum wijzen in dezelfde richting.

De ziekte van Alzheimer is een aandoening van de hersenen waarbij schadelijke eiwitten worden afgezet buiten (amyloid) en binnen (neurofibrillaire tangles) de zenuwcellen, waardoor deze hun functie verliezen. Dit gebeurt meestal vooral in hersengebieden die te maken hebben met geheugen, maar ook andere delen van de hersenen kunnen hierdoor worden beschadigd. Van melatonine is bekend geworden dat dit de aanmaak van het schadelijke eiwit amyloid afremt. Ook is vastgesteld dat mensen die een genetische aanleg hebben om de ziekte van Alzheimer te krijgen, verlaagde melatoninespiegels hebben al voordat de verschijnselen van de ziekte van Alzheimer zich openbaren. De lage melatoninespiegels lijken dus niet het gevolg van de ziekte van Alzheimer, maar dragen waarschijnlijk bij aan het ontstaan ervan.

Lage melatoninespiegels kunnen leiden tot slaapproblemen. Veel alzheimerpatiënten hebben problemen met in slaap vallen. Ze worden ’s nachts ook vaak wakker. Slaapproblemen beïnvloeden het herstelvermogen van het hersenweefsel negatief en versterken daarmee het ziekteproces binnenin de hersenen. Het wordt steeds duidelijker dat de verstoring van het slaap-waakritme niet alleen een gevolg is van de ziekte van Alzheimer, maar dat het ook het ziekteproces verergert. Behandeling van slaapproblemen is dus belangrijk. Daarbij lijkt het van belang om niet meteen te kiezen voor een gewoon slaapmiddel, maar eerst te meten hoe hoog de melatoninespiegel is. Want bij een te lage melatoninespiegel is het logischer om de slaapproblemen met melatonine te behandelen. Bovendien kan melatonine het ziekteproces van de ziekte van Alzheimer afremmen. Voldoende daglicht in de ochtend kan dit effect versterken.

Met de kennis van nu zou het advies aan mensen bij wie Alzheimer in de familie voorkomt, kunnen zijn hun melatoninespiegel te laten meten. Is die te laag dan kan dit duiden op een verhoogd risico op alzheimer en kan preventief gebruik van melatonine zinvol zijn. Een meting van de nachtelijke melatoninespiegel kan via deze website worden aangevraagd.

Bronnen:
Havekes R, Heckman PRA, Wams EJ, Stasiukonyte N, Meerlo P, Eisel ULM. Alzheimer’s disease pathogenesis: The role of disturbed sleep in attenuated brain plasticity and neurodegenerative processes. Cell Signal. 2019 Sep 16:109420. doi: 10.1016/j.cellsig.2019.109420. [Epub ahead of print]
Cardinali DP. Melatonin: Clinical Perspectives in Neurodegeneration. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Jul 16;10:480. doi: 10.3389/fendo.2019.00480. eCollection 2019.
Spinedi E, Cardinali DP. Neuroendocrine-Metabolic Dysfunction and Sleep Disturbances in Neurodegenerative Disorders: Focus on Alzheimer’s Disease and Melatonin. Neuroendocrinology. 2019;108(4):354-364. doi: 10.1159/000494889. Epub 2018 Oct 28.

Melatonine kan door andere medicijnen onwerkzaam worden

Dat het effect van melatonine na enkele weken of maanden langzaamaan minder kan worden, is inmiddels wel bekend. Dit kan gebeuren als iemand melatonine te traag afbreekt en daardoor melatonine opstapelt in het lichaam. Veel minder bekend is het effect dat melatonine vermindert of zelfs verdwijnt als iemand nog een ander medicijn gebruiktdan melatonine. Wij ontdekten dit bij twee mensen die via melatonine.nu hun melatoninespiegel lieten bepalen. Het effect van melatonine was bij hen verdwenen. Uiteraard werd hierbij gedacht aan het ‘verdwijnend effect van melatonine bij mensen die melatonine te traag afbreken’. In zo’n geval adviseren wij om de melatoninespiegel te meten in overdag afgenomen speeksel. Deze blijkt dan extreem hoog te zijn, wat komt door opstapeling van melatonine doordat het enzym dat melatonine moet afbreken (het CYP1A2-enzym) onvoldoende actief is. Dit komt bij ongeveer een op de tien mensen voor. Verrassend was bij dat de melatoninespiegel van deze twee mensen overdag nul was. Bij navraag bleek dat een van deze mensen kort tevoren was begonnen met een behandeling met omeprazol en de andere met Nexium®. Beide geneesmiddelen activeren het CYP1A2-enzym, waardoor melatonine ineens veel sneller wordt afgebroken. Dit verklaarde het langzaam verdwijnend effect van melatonine. Na ophogen van de dosis verbeterde de slaap.

Medicijnen die de afbraak van melatonine versnellen, zijn:

  • carbamazepine (Tegretol®)
  • esomeprazol (Nexium®)
  • insuline
  • lansoprazol (Prezal®)
  • omeprazol (Losec®)
  • ritonavir (Norvir®, Kaletra®)

Er zijn ook medicijnen die de activiteit van het CYP1A2-enzym afremmen. Door gebruik van deze geneesmiddelen wordt melatonine dus trager afgebroken en ontstaat er risico op opstapeling. Daardoor kan het effect van melatonine afnemen of zelfs helemaal verdwijnen. Het slaapritme kan dan ernstig verstoord raken. In dit geval moet de dosis melatonine dus juist worden verlaagd.
Medicijnen die de afbraak van melatonine afremmen, zijn:

  • amiodaron (Cordarone®)
  • anticonceptiepil
  • cimetidine (Tagamet®)
  • ciprofloxacine (Ciproxin®)
  • famotidine (Pepcidin®)
  • fluvoxamine (Fevarin®)
  • moclobemide (Aurorix®)
  • ofloxacine (Tarivid®)
  • perfenazine
  • propafenon (Rytmonorm®)
  • ropinirol (Adartrel®, Requip®)
  • verapamil (Isoptin®, Tarca®)
  • Ook door gelijktijdig gebruik van grapefruitsap kan de melatoninespiegel stijgen.

De les die wij hieruit leerden is dat je bij afnemend effect van melatonine niet alleen moet denken aan opstapeling van melatonine door een onvoldoende actief CYP1A2-enzym, maar ook aan een wisselwerking (interactie) door toevoeging van een ander geneesmiddel aan melatonine. Overigens kan ook het stoppen met een van de hierboven genoemde medicijnen leiden tot het sneller of juist trager afbreken van melatonine. Door overdag je melatoninespiegel te meten kun je erachter komen wat er precies aan de hand is en wat je vervolgens moet doen. Deze zelftest kan via deze website worden aangevraagd. Behalve de uitslag krijg je dan ook een persoonlijk advies.

Wie veel melatonine aanmaakt kan oud worden

Mensen die veel melatonine aanmaken worden ouder dan mensen die weinig melatonine aanmaken. Dat komt doordat melatonine diverse verouderingsprocessen afremt. In een overzichtsartikel over de rol van melatonine bij het gezond ouder worden, legt professor Ruediger Hardeland van de Universiteit in Göttingen (Duitsland) uit hoe dat komt. Het belangrijkste hierbij is de bescherming tegen het ontstaan van schade aan ons DNA en van chronische ontstekingsreacties in zenuwcellen en andere lichaamscellen. Daarbij is de sturende invloed van melatonine op de activiteit van SIRT1 erg belangrijk. SIRT1 (sirtuïne 1) is een eiwit dat bijdraagt aan de regulatie van het aflezen van het DNA.

Herstel van schade in het lichaam is een ingewikkeld proces. Elke dag worden miljoenen oude cellen in het lichaam vervangen door nieuwe. Hierbij moet het DNA vlak voor de celdeling gekopieerd worden. Dan kunnen foutjes gemaakt worden. Foutjes in het DNA kunnen leiden tot slechter functioneren van die cel of tot het ontstaan van een kankercel. ’s Nachts zorgt melatonine voor reparaties aan fouten in het DNA. Mensen die te weinig melatonine aanmaken lopen daardoor meer kans dat DNA-foutjes zich ’s nachts niet goed herstellen.

Bij onderzoek naar de oorzaak van veroudering bestaat veel interesse in het leven van de naakte molrat. Deze rat leeft de hele dag onder de grond. Hij wordt gemiddeld 32 jaar oud; dat is achtmaal langer dan zijn soortgenoten boven de grond. Tijdens zijn lange leven heeft hij geen last van veroudering. Hij blijkt bovendien vrijwel nooit kanker te krijgen en kan ruim een kwartier zonder zuurstof. Doordat hij in het donker leeft, maakt hij veel meer melatonine aan dan zijn soortgenoten die boven de grond leven.

Naarmate je ouder wordt maak je steeds minder melatonine aan. Dat betekent dat de melatoninespiegel van een zestigjarige nog maar half zo hoog is als die van een twintigjarige. Daardoor neemt de bescherming van ons lichaam tegen schadelijke stoffen met het ouder worden af en groeit het risico op ouderdomsziekten.
Ongeveer een op de tien mensen maakt al op jongvolwassen leeftijd te weinig melatonine aan. Dat is genetisch bepaald. Hoe oud je wordt is in grote mate erfelijk bepaald. Onderzoek heeft aangetoond dat ouderdomsziekten pas op hogere leeftijd beginnen en ook trager verlopen bij mensen die van jongs af aan hoge melatoninespiegels hebben. Omdat melatonine alleen ’s nachts tijdens de slaap wordt aangemaakt en de aanmaak ’s morgens bij het ontwaken meteen stopt, is stelselmatig te kort slapen een extra risicofactor.
Of je veel of weinig melatonine aanmaakt kun je meten in een ’s nachts afgenomen speekselmonster. Een eenmalige meting volstaat, omdat de hoogte van de melatonineaanmaak tijdens de eerste uren van de slaap per persoon constant is. Aanvragen kan via deze website.

Bronnen:
Hardeland R. Aging, Melatonin, and the Pro- and Anti-Inflammatory Networks. Int J Mol Sci. 2019 Mar 11;20(5). pii: E1223. doi: 10.3390/ijms20051223.

Fang X et al. Adaptations to a subterranean environment and longevity revealed by the analysis of mole rat genomes. Cell Rep. 2014 Sep 11;8(5):1354-64. doi: 10.1016/j.celrep.2014.07.030. Epub 2014 Aug 28.