zwangerschap – Wetenschappelijk Melatonine platform

Melatoninetekort en verminderde vruchtbaarheid

Melatonine speelt een onmisbare rol bij de voortplanting. Het is bijvoorbeeld betrokken bij het rijp worden van eicellen, de eisprong en het beschermen van de eicel tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Tijdens de zwangerschap beschermt melatonine zowel de placenta als de zich ontwikkelende vrucht gedurende de gehele zwangerschap tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Melatonine is een antioxidant. Het gaat de vorming van vrije radicalen tegen en biedt daardoor bovendien bescherming tegen het ontstaan van zwangerschapsvergiftiging.

Uit onderzoek blijkt dat de melatonineproductie bij vrouwen met onverklaarde onvruchtbaarheid meer dan de helft lager is dan bij vrouwen die zonder problemen zwanger worden. Ook blijkt het melatoninegehalte in voor IVF afgenomen eicellen ongeveer de helft lager. Behandeling met melatonine wordt tegenwoordig vaak toegepast om de kans van slagen van een IVF-behandeling te vergroten.

Naarmate een vrouw ouder wordt, neemt haar vruchtbaarheid langzaam af. Dit komt onder andere doordat de eicellen verouderen. Worden zaadcellen bij mannen dagelijks nieuw aangemaakt, vrouwen moeten het doen met de eicellen die zich sinds puberteit in haar eierstokken bevinden. Met het ouder worden ontstaan er in het DNA van de eicellen steeds vaker kleine fouten. Dat verklaart waarom na bevruchting een foetus soms niet levensvatbaar is, en dat de kans op aangeboren afwijkingen is toegenomen. Dat melatoninetekort hierbij een rol speelt wordt steeds duidelijker. In verschillende onderzoeken is al een verband gevonden tussen problemen tijdens de zwangerschap en lage melatoninespiegels bij de moeder.

Melatonine beschermt tegen het ontstaan van celveroudering en DNA-afwijkingen. Dit zou kunnen verklaren waarom de vruchtbaarheid afneemt en de kans op problemen in de zwangerschap groeit naarmate een vrouw ouder wordt. Dit geldt ook voor vrouwen met PCOS (polycysteus ovariumsyndroom). Uit meerdere studies is gebleken dat dan het rijpingsproces van eicellen verstoord raakt door vrije zuurstofradicalen (oxidatieve stress). Daardoor worden eicellen minder levensvatbaar. Door een behandeling met melatonine neemt de kans op zwangerschap duidelijk toe.

Melatonine wordt ’s nachts aangemaakt in de pijnappelklier in de hersenen, in samenhang met de biologische klok. Als iemand te weinig melatonine aanmaakt kunnen er slaapproblemen ontstaan. Omgekeerd leidt een tekort aan slaap ertoe dat die nacht minder melatonine wordt aangemaakt. Aangetoond is dat onvoldoende slaap een negatieve invloed heeft op de vruchtbaarheid en de kans op zwangerschap. Dat geldt ook voor stoornissen in de biologische klok, waardoor het dag- en nachtritme van diverse hormonen en stofwisselingsprocessen uit balans raakt. Dit geldt bijvoorbeeld voor het 24-uursritme van de aanmaak van geslachtshormonen, de rijping van eicellen en van zaadcellen. Een verstoord 24-uursritme heeft ook een negatieve invloed op een gezond verloop van de zwangerschap.

Uiteraard is een tekort aan melatonine niet de enige oorzaak van verminderde vruchtbaarheid. Wel is het een oorzaak die gemakkelijk vast te stellen en eenvoudig op te lossen is. Of iemand ’s nachts voldoende melatonine aanmaakt is tee meten in een ’s nachts opgevangen kleine hoeveelheid speeksel. De test is via deze website aan te vragen. Behalve de uitslag ontvangt u ook een persoonlijk advies.

Bronnen:

Yong W, Ma H, Na M, Gao T, Zhang Y, Hao L, Yu H, Yang H, Deng X. Roles of melatonin in the field of reproductive medicine. Biomed Pharmacother. 2021 Dec;144:112001.

Jiang Y, Shi H, Liu Y, Zhao S, Zhao H. Applications of Melatonin in Female Reproduction in the Context of Oxidative Stress. Oxid Med Cell Longev. 2021 Jul 29;2021:6668365.

Sciarra F, Franceschini E, Campolo F, Gianfrilli D, Pallotti F, Paoli D, Isidori AM, Venneri MA. Disruption of Circadian Rhythms: A Crucial Factor in the Etiology of Infertility. Int J Mol Sci. 2020 May 30;21(11):3943.

Melatonine beschermt tegen zwangerschapsvergiftiging

Vrouwen met zwangerschapsvergiftiging blijken lage melatoninespiegels te hebben. Weefselonderzoek toont aan dat melatonine tegen de schadelijke gevolgen van zwangerschapsvergiftiging beschermt.

Zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie) kan op verschillende manieren schadelijk zijn voor het ongeboren kind. Allereerst neemt de functie van de placenta af, waardoor er minder zuurstof en voedingsstoffen aan de foetus wordt doorgegeven. Daardoor is het geboortegewicht doorgaans lager, wordt het kind vaak prematuur geboren en loopt het meer risico op zuurstoftekort tijdens de geboorte. Deze kinderen hebben later in hun leven meer kans op het krijgen van hart- en vaatziekten. Aan een doorgemaakte zwangerschapsvergiftiging blijken moeders een verhoogd risico op hart en vaatziekten te houden.

Bij de behandeling van zwangerschapsvergiftiging wordt veel gebruikgemaakt van medicijnen die bij een ‘gewone’ hoge bloeddruk worden gebruikt. Deze medicijnen zijn weliswaar effectief, maar grotendeels gericht op preventie van de gevolgen van de hoge bloeddruk en niet op de oorzaak ervan. De achterliggende oorzaak is dat schadelijke eiwitten (peptiden) in de placenta vrijkomen waardoor de bloedvaten in de placenta beschadigd raken. Die bloedvaten kunnen hierdoor minder goed zuurstof doorgeven aan de bloedvaten van de navelstreng. Dit zuurstoftekort leidt ertoe dat andere schadelijke stoffen (zoals vrije radicalen) vrijkomen. Als compensatie voor de verminderde doorbloeding van de placenta stijgt de bloeddruk van de moeder, om ervoor te zorgen dat toch voldoende zuurstof naar het ongeboren kind gaat.

Melatonine gaat de vorming van vrije radicalen tegen en biedt daardoor bescherming tegen het ontstaan van zwangerschapsvergiftiging. Melatonine wordt ’s nachts in de hersenen aangemaakt en regelt het dag-nachtritme. Behalve het slaap-waakritme is dat ook het dag-nachtritme van diverse stofwisselingsprocessen in het lichaam. Tijdens de zwangerschap wordt er in toenemende mate ook melatonine gevormd in de placenta. Dit melatonine is identiek aan het melatonine dat ’s nachts in de hersenen wordt aangemaakt. Verschillende studies wijzen uit dat de hoeveelheid melatonine bij vrouwen met zwangerschapsvergiftiging gemiddeld bijna 70 procent lager is dan die van gezonde zwangeren. Er is bovendien direct verband tussen de hoogte van de melatoninespiegel en de ernst van de zwangerschapsvergiftiging: hoe lager de melatoninespiegel, hoe ernstiger het beloop.

Op dit moment wordt onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat hebben bij een behandeling met melatonine omdat melatoninetekort bij zwangeren met zwangerschapsvergiftiging in meerdere studies is gevonden.

Om te zien in hoeverre melatonine bescherming biedt tegen de schadelijke gevolgen van zuurstofgebrek deden onderzoekers van universiteiten in Canada en de VS eerst fundamenteel weefselonderzoek. Hierbij werden stukjes placentaweefsel gebruikt van vrouwen die kort tevoren een gezond kind ter wereld hadden gebracht. Het weefsel werd onderworpen aan zuurstoftekort en daarna werd de schade opgemaakt. Vervolgens werd aan de helft van de stukjes weefsel melatonine toegevoegd en stelden de onderzoekers vast dat de schade zich herstelde. Bij de niet met melatonine behandelde stukjes placentaweefsel gebeurde dat niet.

Op dit moment wordt in Australië onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat zouden kunnen hebben bij een behandeling met melatonine. Resultaten daarvan zijn nog niet beschikbaar.

Wij adviseren om niet zomaar met melatonine te beginnen, maar eerst te meten of er sprake is van een melatoninetekort. Deze meting kun je hier aanvragen. Ook mag de dosis melatonine niet te hoog te zijn, omdat mensen met lage melatoninespiegels vaker problemen lijken te hebben met de afbraak van melatonine. Het gevolg hiervan is dat de melatoninespiegel ook overdag hoger wordt waardoor het slaap-waakritme ontregeld raakt. Daarom krijg je van ons behalve de uitslag ook een advies over eventueel gebruik van melatonine.

Bronnen

Langston-Cox A, Marshall SA, Lu D, Palmer KR, Wallace EM. Melatonin for the Management of Preeclampsia: A Review. Antioxidants (Basel). 2021 Mar 3;10(3):376. doi: 10.3390/antiox10030376. PMID: 33802558; PMCID: PMC8002171.

Dou Y, Lin B, Cheng H, Wang C, Zhao M, Zhang J, Wu J. The reduction of melatonin levels is associated with the development of preeclampsia: a meta-analysis. Hypertens Pregnancy. 2019 Feb 22:1-8. doi: 10.1080/10641955.2019.1581215. [Epub ahead of print]

Palmer KR, Mockler JC, Davies-Tuck ML, Miller SL, Goergen SK, Fahey MC, Anderson PJ, Groom KM, Wallace EM. Protect-me: a parallel-group, triple blinded, placebo-controlled randomised clinical trial protocol assessing antenatal maternal melatonin supplementation for fetal neuroprotection in early-onset fetal growth restriction. BMJ Open. 2019 Jun 22;9(6):e028243. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028243. PMID: 31230020; PMCID: PMC6596968

Sagrillo-Fagundes L, Salustiano EMA, Rodrigo R, Markus RP, Vaillancourt C. Melatonin modulates autophagy and inflammation protecting human placental trophoblast from hypoxia/reoxygenation. J Pineal Res. 2018 Aug 9:e12520. doi: 10.1111/jpi.12520. [Epub ahead of print]

Hobson SR, Wallace EM, Kingdom JC, Hodges RJ. A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Intervention Trial of Melatonin for the Prevention of Preeclampsia in Moderate- and High-Risk Women: The MELPOP Trial. Methods Mol Biol. 2018;1710:347-352. doi: 10.1007/978-1-4939-7498-6_28.

Hobson SR, Gurusinghe S, Lim R, Alers NO, Miller SL, Kingdom JC, Wallace EM. Melatonin improves endothelial function in vitro and prolongs pregnancy in women with early-onset preeclampsia. J Pineal Res. 2018 Oct;65(3):e12508. doi: 10.1111/jpi.12508. Epub 2018 Aug 1. PMID: 29766570.

De rol van melatonine bij de ontwikkeling van autisme

In verschillende studies is vastgesteld dat kinderen en volwassenen met een autistismespectrumstoornis (ASS) lagere melatoninespiegels hebben. Dat komt doordat ze ’s avonds en ’s nachts in de pijnappelklier minder melatonine aanmaken. Algemeen wordt aangenomen dat dit een verklaring is waarom slaapproblemen zo vaak voorkomen bij kinderen met ASS. Melatonine is niet alleen nodig voor de slaap, het is bovendien uitermate belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen. De vraag is daarom in hoeverre lage melatoninespiegels bijdragen aan de ontwikkeling van ASS.

Japanse en Chinese wetenschappers hebben alle tot nu toe gepubliceerde onderzoeken naar de rol van melatoninetekort bij het ontstaan van ASS onderzocht. Ze trokken de conclusie dat melatoninetekort op tenminste drie verschillende manieren kan bijdragen aan het ontstaan van ASS. Behalve dat melatonine een essentiële functie heeft bij de groei van zenuwbanen in de hersenen, beschermt het door zijn werking als antioxidant ook tegen de invloed van schadelijke stoffen in de omgeving. Melatonine beschermt bovendien de chromosomen tegen beschadigingen die kunnen leiden tot aangeboren afwijkingen. Dat kan verklaren waarom er bij kinderen met ASS zoveel verschillende chromosoomafwijkingen worden gevonden, terwijl de verschijnselen van ASS bij hen allemaal min of meer hetzelfde zijn. Het is daarom van belang niet alleen te kijken naar de melatoninespiegel van een kind met ASS, maar ook naar de melatoninespiegel van zijn moeder (en vader). Een aantal onderzoeken wijst uit dat moeders van kinderen met ASS lage melatoninespiegels hebben. Daaruit blijkt dat moeders met een lage melatoninespiegel een grotere kans hebben op het krijgen van een kind met ASS.

Er is ook een verband tussen de mate van ASS, de aanwezigheid van een verstandelijke beperking en de hoogte van de melatoninespiegel. Hoe lager de melatoninespiegel bij een kind met ASS is, hoe groter de kans is op een ernstigere mate van autisme plus van een ontwikkelingsachterstand.

De Japanse en Chinese wetenschappers concluderen dat lage melatoninespiegels betrokken zijn bij het ontstaan van ASS en dat naarmate de melatoninespiegels lager zijn, dit kan leiden tot ernstiger vormen van ASS. Een beter begrip van de rol van melatoninetekort bij ASS kan leiden tot een betere behandeling en mogelijk preventie van ASS. Deze conclusies werden overigens in 2018 reeds door de Nederlandse arts Wiebe Braam geformuleerd.

Oorzaak ASS is erg ingewikkeld

ASS wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Bij 70 procent van de mensen met ASS is sprake van een verstandelijke beperking. Er zijn inmiddels ruim 800 genetische variaties gevonden als potentiële veroorzakers, maar niet één daarvan is verantwoordelijk voor meer dan 1 procent van de gevallen van ASS. Er bestaat dus niet één specifiek ‘autismegen’.

Lage melatoninespiegels bij de moeder

Lage melatoninespiegels worden vaak bij ASS gevonden. Hoe lager de melatoninespiegel, des te ernstiger de ASS-verschijnselen zijn. Er bestaat dus een omgekeerde relatie tussen melatonine en ASS. Dit past bij de kennis over de rol van melatonine bij de hersenontwikkeling van het ongeboren kind in de baarmoeder. Bovendien weten we dat melatonine de hersenen tijdens tijdens de geboorte beschermt tegen schade door tijdelijk zuurstofgebrek. Omdat het ongeboren kind vóór de geboorte niet in staat is zelf melatonine aan te maken, is het geheel afhankelijk van de melatonine die het via de placenta ontvangt. Dat verklaart waarom lage melatoninespiegels van de moeder een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van ASS bij het kind.
De pasgeborene is pas na ongeveer drie maanden in staat zelf melatonine aan te maken en is tot die tijd afhankelijk van de melatonine die hij via de moedermelk ontvangt. De ervaring leert dat baby’s die geen borstvoeding krijgen een groter risico op ASS hebben.

ASS en behandeling met melatonine

Als uit onderzoek bekend is dat er een omgekeerd verband bestaat tussen de hoogte van de melatoninespiegel en de ernst van de ASS-verschijnselen, ligt het voor de hand dit tekort bij kinderen met lage melatoninespiegels aan te vullen. Er is voldoende bewijs dat behandeling met melatonine kinderen met ASS en slaapproblemen helpt. Veel publicaties noemen melatonine zelfs eerste keus.
Melatonine kan ook helpen bij andere problemen die bij ASS spelen. Zo kan melatonine een gunstige invloed hebben op sociaal gedrag, stijfkoppigheid of starheid in gedrag, driftbuien, angsten en snel bang worden. Waarschijnlijk heeft een deel van de gunstige invloed van melatonine op het gedrag te maken met een verbetering van de slaap. In theorie zou langduriger gebruik van melatonine ook een gunstige invloed kunnen hebben op de totale ontwikkeling, maar zoiets is moeilijk te onderzoeken.

Problemen met gebruik van melatonine bij ASS

Een belangrijke, maar weinig bekende bijwerking van melatonine, is dat na enkele weken gebruik ervan, het effect vermindert en de slaapproblemen opnieuw de kop opsteken. Oorzaak hiervan is een stoornis in de afbraak van melatonine. Als melatonine te traag wordt afgebroken ontstaan ’s nachts en overdag zeer hoge melatoninespiegels. Dit leidt – paradoxaal genoeg – tot een ontregeling van het slaap-waakritme. Mensen bij wie dat het geval is worden vaak wakker ’s nachts. De dosis moet dan worden verlaagd in plaats van verhoogd. Zie hiervoor de adviezen op deze website.

Bronnen

Wu ZY, Huang SD, Zou JJ, Wang QX, Naveed M, Bao HN, Wang W, Fukunaga K, Han F. Autism spectrum disorder (ASD): Disturbance of the melatonin system and its implications. Biomed Pharmacother. 2020 Oct;130:110496.

Lalanne S, Fougerou-Leurent C, Anderson GM, Schroder CM, Nir T, Chokron S, Delorme R, Claustrat B, Bellissant E, Kermarrec S, Franco P, Denis L, Tordjman S. Melatonin: From Pharmacokinetics to Clinical Use in Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci. 2021 Feb 2;22(3):1490.

Braam W, Ehrhart F, Maas APHM, Smits MG, Curfs L. Low maternal melatonin level increases autism spectrum disorder risk in children. Res Dev Disabil. 2018 Nov;82:79-89.

Wiebe Braam, Friederike Ehrhart, Anneke P.H.M. Maas, Marcel G. Smits, Leopold Curfs. Lage melatoninespiegel bij moeder vergroot risico op autisme bij haar kind. TAVG 2018 Sept;36:98-102.

Melatoninetekort en ongewenste kinderloosheid

Bij vrouwen die ongewenst kinderloos zijn worden vaker lage melatoninespiegels gevonden. Bij de behandeling van ongewenste kinderloosheid met IVF is de kans op een succesvolle zwangerschap groter wanneer voorafgaand aan de IVF melatonine wordt ingenomen. Lage melatoninespiegels vergroten ook het risico op diverse zwangerschapscomplicaties. Dit is een zéér korte samenvatting van twee zeer recente overzichtsartikelen (Olcese 2020 en Lateef 2020) over de rol van melatonine bij zwangerschap en de behandeling van ongewenste kinderloosheid.

Zowel bij vrouwen als bij mannen speelt melatonine een rol bij de voortplanting. Beide overzichtsartikelen benadrukken het belang van een voldoende hoge melatoninespiegel als een vrouw zwanger wil worden en als ze zwanger is. Daarbij wordt een verband gezien tussen een chronisch tekort aan nachtelijke slaap. Ongeveer een op de drie volwassenen slaapt korter dan zes uur per nacht, terwijl de normale slaapbehoefte acht uur is. De duur van de nachtelijke aanmaak van melatonine is bij hen dus met een kwart afgenomen. Bij mensen die wisseldiensten draaien is deze afname nog groter, want tijdens de slaap overdag wordt erg weinig melatonine aangemaakt.

Overigens is niet alleen de melatoninespiegel van de vrouw van belang. Ook bij mannen kan een te lage melatoninespiegel bijdragen aan een verminderde vruchtbaarheid. Een andere factor is dat de zwangerschap steeds vaker wordt uitgesteld. Omdat de melatonineproductie bij iedereen afneemt met het ouder worden, spelen lage melatoninespiegels een steeds grotere rol bij de afname van de vruchtbaarheid op latere leeftijd.

Melatonine is van het begin tot het einde van de zwangerschap noodzakelijk voor een normaal verloop ervan. Dat begint bij een goede kwaliteit van de eicel en na de bevruchting de succesvolle innesteling in het baarmoederslijmvlies. Een mislukte innesteling in het baarmoederslijmvlies is vaak terug te voeren op reactieve zuurstofcomponenten (ROS) die het embryo kunnen beschadigen. Melatonine is een zeer sterk werkzaam antioxidant en remt daardoor het ontstaan van ROS. Bij dierproeven is inmiddels aangetoond dat voldoende lichaamseigen melatonine essentieel is voor een succesvolle zwangerschap. Aanvullen van een eventueel tekort is dan effectief. Om die effectivitieit bij de mens aan te tonen is onderzoek nodig waarin bij grote groepen zwangeren het effect van extra melatonine wordt vergeleken met een even grote controlegroep die tijdens de zwangerschap geen extra melatonine slikt. Dit zogeheten dubbelblind onderzoek is weliswaar noodzakelijk voor de bewijsvoering, maar is om ethische redenen vaak moeilijk uitvoerbaar. In een aantal IVF-klinieken wordt daarom nu al extra melatonine voorgeschreven om de kans op succes te vergroten. Gebleken is namelijk dat de melatoninespiegel van vrouwen die wegens onverklaarde onvruchtbaarheid voor een behandeling naar een IVF-kliniek werden verwezen, meer dan de helft lager is dan de melatoninespiegel van vrouwen die al een of meer kinderen hebben gekregen. De vrouwen die met melatonine zijn behandeld, blijken een grotere kans te hebben op een succesvolle zwangerschap dan de vrouwen die een placebo krijgen.

Tijdens de zwangerschap is melatonine betrokken bij de normale ontwikkeling van het ongeboren kind, dat nog geen melatonine aanmaakt. Het krijgt melatonine via de placenta aangevoerd en heeft daardoor het dag- en nachtritme van de melatoninespiegel van de moeder. Vanaf het begin van de zwangerschap stijgt de melatonineproductie langzaam. Rond de geboorte is die productie bijna twee keer zo hoog als voor de zwangerschap. Dit gegeven op zich benadrukt al het kennelijke belang van melatonine tijdens de zwangerschap.

Tijdens de zwangerschap is melatonine ook betrokken bij de ontwikkeling van de placenta. Vooral de gunstige invloed op de vorming van bloedvaten vanaf het prille begin van de zwangerschap is belangrijk. Dit biedt namelijk bescherming tegen het ontstaan van hoge bloeddruk en het risico op toxicose (zwangerschapsvergiftiging). Als de bloeddruk verhoogd is, neemt de functie van de placenta af en kunnen er minder voedingsstoffen passeren. Dit leidt tot groeiachterstand van het ongeboren kind en geeft een hoger risico op zuurstofgebrek tijdens de geboorte. Onderzoek heeft uitgewezen dat de melatoninespiegels van vrouwen met zwangerschapsvergiftiging bijna 70 procent lager zijn dan die van gezonde zwangeren. Om te onderzoeken of een behandeling met melatonine beschermend werkt tegen de schadelijke gevolgen van zuurstofgebrek is dubbelblind onderzoek met placebo nodig. Ook hiervoor geldt dat het om ethische redenen moeilijk uitvoerbaar is. Daarom is gekozen voor onderzoek van navelstreng- en placentaweefsel van gezonde pasgeborenen. Het weefsel werd onderworpen aan zuurstoftekort waarna de schade werd opgemaakt. Vervolgens werd aan de helft van de stukjes weefsel melatonine toegevoegd en stelden de onderzoekers vast dat de schade was hersteld. Bij de stukjes placentaweefsel die niet met melatonine waren behandeld was de schade door zuurstoftekort niet hersteld.

De melatoninespiegel is bij iedereen ’s nachts hoger dan overdag. Dat verklaart waarschijnlijk onder andere dat de meeste spontane geboorten ’s nachts plaatsvinden. Eigenlijk zou dit ook moeten gelden voor een bevalling die wordt ingeleid. Om organisatorische redenen gebeurt dit echter meestal ’s morgens.

Tijdens de zwangerschap is melatonine nodig voor de ontwikkeling van het ongeboren kind omdat het zelf nog geen melatonine aanmaakt. Het krijgt melatonine via de placenta aangevoerd. Pas drie maanden na de geboorte begint een baby melatonine aan te maken. Krijgt de pasgeborene borstvoeding, dan krijgt hij melatonine via de moedermelk. Daardoor blijft het dag- en nachtritme van allerlei processen in het lichaam goed ingesteld. De eerste dagen na de geboorte bevat borstvoeding bovendien extra melatonine.

De vraag is uiteraard in hoeverre melatoninegebruik tijdens de zwangerschap wel veilig is. Fabrikanten van melatonine geven hierover geen inhoudelijke informatie. Ze beperken zich er veiligheidshalve toe gebruik af te raden tijdens de zwangerschap en als de moeder borstvoeding geeft: ‘vanwege de afwezigheid van klinische gegevens over het gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding’.

Op beperkte schaal zijn wel enkele studies verricht naar de effecten en de veiligheid van melatoninegebruik tijdens de zwangerschap. Hierbij werd meestal een dosis van 3 mg voorgeschreven. Tot nu toe zijn alleen maar gunstige resultaten gemeld en geen bijwerkingen waargenomen. De waarschuwing op de verpakking van melatonine dat melatonine niet tijdens de zwangerschap gebruikt mag worden is dus vermoedelijk achterhaald. Het advies is echter wel om niet te veel melatonine te gebruiken. Een dosis van 1 mg is waarschijnlijk voldoende, aangezien hiermee bloedwaarden bereikt worden die de normale nachtwaarden overstijgen. Als je ’s avonds een te hoge dosis melatonine inneemt kan dit leiden tot verhoogde melatoninespiegels overdag en dat kan nadelig zijn voor het slaap-waakritme.

Of je wel of geen te lage melatoninespiegel hebt, is te meten in een kleine hoeveelheid ’s nachts afgenomen speeksel. Deze test kun je via deze website aanvragen. Door tijdens melatoninegebruik je melatoninespiegel overdag tussen 12.00 en 14.00 uur een melatoninespiegel te meten kun je erachter komen of de dosis melatonine niet te hoog is.

Bronnen:

Lateef OM, Akintubosun MO. Sleep and Reproductive Health. J Circadian Rhythms. 2020;18:1

Olcese JM. Melatonin and Female Reproduction: An Expanding Universe. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:85

Dou Y, Lin B, Cheng H, Wang C, Zhao M, Zhang J, Wu J. The reduction of melatonin levels is associated with the development of preeclampsia: a meta-analysis. Hypertens Pregnancy. 2019 Feb 22:1-8

Espino J, Macedo M, Lozano G, Ortiz Á, Rodríguez C, Rodríguez AB, Bejarano I. Impact of Melatonin Supplementation in Women with Unexplained Infertility Undergoing Fertility Treatment. Antioxidants (Basel). 2019 Aug 23;8(9)

Carlomagno G, Minini M, Tilotta M, Unfer V. From Implantation to Birth: Insight into Molecular Melatonin Functions. Int J Mol Sci. 2018 Sep 17;19(9). pii: E2802. doi: 10.3390/ijms19092802

Aly H, Elmahdy H, El-Dib M, Rowisha M, Awny M, El-Gohary T, Elbatch M, Hamisa M, El-Mashad AR. Melatonin use for neuroprotection in perinatal asphyxia: a randomized controlled pilot study. J Perinatol. 2015 Mar;35(3):186-91. doi: 10.1038/jp.2014.186. Epub 2014 Nov 13

De eerste zeven nachten na de bevalling extra veel melatonine in moedermelk

De melatonineconcentratie in borstvoeding volgt hetzelfde 24-uursritme als in de moeder. De eerste dagen na de bevalling bevat moedermelk zelfs een extra hoeveelheid melatonine. Artsen van de afdeling Neonatologie van de Universiteit van Shanghai onderzochten het melatoninegehalte van borstvoeding bij 98 vrouwen die daar net waren bevallen. Daarbij werd de melatoninespiegel in borstvoeding van de eerste paar dagen na de bevalling vergeleken met de hoeveelheid melatonine in borstvoeding vier weken later. De hoeveelheid melatonine bleek de eerste week de helft hoger te zijn dan vier weken later. Die hogere concentratie melatonine in moedermelk is erg belangrijk omdat melatonine het hersenweefsel van de pasgeborene beschermt tegen schade door zuurstoftekort tijdens de geboorte. Eventuele schade kan zo sneller ‘genezen’. Zeker de eerste week na de geboorte is het geven van borstvoeding dus erg belangrijk.

Melatonine wordt gemaakt tijdens de avond en nacht. De aanmaak stopt zodra het licht wordt. De foetus in de baarmoeder merkt niets van de afwisseling van licht en donker. Hij kan zelf geen melatonine aanmaken, maar krijgt gelukkig het melatonineritme van de moeder mee via de navelstreng. Pas drie maanden na de geboorte is de baby in staat zelf melatonine aan te maken. Tot die tijd is het kind dus geheel afhankelijk van melatonine in de moedermelk. Daarom is het geven van borstvoeding gedurende die eerste drie levensmaanden zo belangrijk. Moedermelk bevat namelijk in de loop van de avond en ’s nachts melatonine. Moeders die kolven moeten daar rekening mee houden. Je moet ’s avonds en ’s nachts gekolfde moedermelk niet overdag geven. Zo voorkom je dat het normale 24-uursritme van je baby ontregeld raakt. Ook is het belangrijk dat je zo weinig mogelijk licht aandoet als je ’s nachts je kind voedt. Want anders rem je de aanmaak van melatonine.

Bij baby’s die tijdens de bevalling ernstig zuurstofgebrek oplopen, ontstaan in de weken na de bevalling vaak hersenbeschadigingen. Deze kunnen later leiden tot ontwikkelingsachterstand en motorische problemen (cerebrale parese).
Op dit moment doet de afdeling Neonatologie van de George Washington Universiteit daarom onderzoek met het geven van extra melatonine aan baby’s die tijdens de geboorte duidelijk zuurstoftekort (asfyxie) hebben gehad. Bij controle na zes maanden bleken van de veertien baby’s in de melatoninegroep er tien (71%) zich normaal te ontwikkelen. Van de elf pasgeborenen met zuurstoftekort die de standaardbehandeling kregen, bleken slechts drie (27%) zich normaal te ontwikkelen.

Bronnen
Qin Y, Shi W, Zhuang J, et al. Variations in melatonin levels in preterm and term human breast milk during the first month after delivery. Sci Rep. 2019;9(1):17984. Published 2019 Nov 29. doi:10.1038/s41598-019-54530-2

McKenna H, Reiss IKM. The case for a chronobiological approach to neonatal care. Early Hum Dev. 2018 Sep 8. pii: S0378-3782(18)30550-4. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2018.08.012

Melatonine en zwangerschap op latere leeftijd

Met het ouder worden ontstaan er in het DNA van de eicellen steeds vaker kleine fouten. Dat verklaart waarom na bevruchting een foetus niet levensvatbaar is, of dat de kans op aangeboren afwijkingen is gegroeid. Dat melatoninetekort hierbij een rol speelt wordt steeds duidelijker. In verschillende onderzoeken is al een verband gevonden tussen problemen tijdens de zwangerschap en lage melatoninespiegels bij de moeder. Melatonine beschermt tegen het ontstaan van celveroudering en DNA-afwijkingen. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het afnemen van de vruchtbaarheid en de toenemende kans op problemen in de zwangerschap.

Om deze hypothese te testen onderzochten Li en collega’s het DNA in eicellen van jonge en oude muizen die al of niet extra melatonine in de voeding hadden gekregen. In de eicellen van muizen die melatonine hadden gekregen was het aantal DNA-foutjes dramatisch minder dan bij eicellen van muizen die geen extra melatonine kregen.

Ook bij mannen vermindert overigens de vruchtbaarheid naarmate ze ouder worden. In de dagelijks nieuw aangemaakte zaadcellen kunnen eveneens DNA-foutjes tijdens celdelingen ontstaan. Een actueel overzichtsartikel benoemt de beschermende effecten van melatonine op mannelijke vruchtbaarheid. Allereerst beschermt melatonine als antioxidant zaadbalweefsel tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Daarnaast verbetert melatonine de energiestofwisseling binnen de cellen.

De vraag is natuurlijk of aanvulling van een eventueel melatoninetekort bij mensen met een (onvervulde) kinderwens zinvol is. Het antwoord op deze vraag is niet met zekerheid te geven, aangezien dit helaas nog niet is onderzocht. Wel is aannemelijk dat aanvulling van een vastgesteld tekort kan bijdragen aan een grotere kans op zwangerschap en een gunstiger verloop hiervan. Meten van de hoogte van de melatoninespiegel kan via deze website worden aangevraagd. Bij een te lage melatoninespiegel kan het preventief gebruiken van melatonine zinvol zijn.

Bronnen

Li C, He X, Huang Z, et al. Melatonin ameliorates the advanced maternal age-associated meiotic defects in oocytes through the SIRT2-dependent H4K16 deacetylation pathway [published online ahead of print, 2020 Jan 24]. Aging (Albany NY). 2020;12:10.18632/aging.102703. doi:10.18632/aging.102703

Tamura H, Kawamoto M, Sato S, et al. Long-term melatonin treatment delays ovarian aging. J Pineal Res. 2017;62(2):10.1111/jpi.12381. doi:10.1111/jpi.12381

Sun TC, Li HY, Li XY, Yu K, Deng SL, Tian L. Protective effects of melatonin on male fertility preservation and reproductive system [published online ahead of print, 2020 Jan 27]. Cryobiology. 2020;S0011-2240(20)30015-8. doi:10.1016/j.cryobiol.2020.01.018

Melatonine in moedermelk vermindert kans op autisme

Baby’s die geen borstvoeding hebben gekregen blijken later veel vaker autisme te ontwikkelen dan baby’s die wel met moedermelk werden gevoed. Dit blijkt uit een recent gepubliceerde studie van Ghozy en collega’s. Hierin werden in dertien studies kinderen met autisme met elkaar vergeleken.

Dat borstvoeding bescherming biedt tegen het ontwikkelen van autisme werd al langer vermoed. In 1988 en 1989 werden hierover al twee kleine studies gepubliceerd. Kinderen met autisme bleken daarin vaker geen borstvoeding te hebben gekregen dan kinderen zonder autisme. Het aantal kinderen dat werd onderzocht was te klein om stevige conclusies te kunnen trekken. Na 2006 werden nog eens elf studies gepubliceerd met ongeveer dezelfde uitkomst.

Door deze publicaties samen in een zogeheten meta-analyse bij elkaar op te tellen kregen Ghozy en collega’s veel beter zicht op de relatie tussen autisme en het al of niet borstvoeding krijgen. Ook konden ze onderscheid maken tussen kinderen die als baby ten minste drie of zes maanden volledige borstvoeding kregen en kinderen die al snel bijvoeding kregen. Bij kinderen die korter dan drie maanden borstvoeding kregen en al snel werden bijgevoed, verminderde het risico op autisme met ruim de helft (58%) ten opzichte van baby’s die het zonder borstvoeding moesten doen. Bij kinderen die ten minste zes maanden volledige borstvoeding kregen nam het risico op krijgen van autisme zelfs met driekwart (76%) af!

De verklaring voor de beschermende rol van borstvoeding is niet eenvoudig te geven. Aangenomen wordt dat autisme zijn oorzaak vindt in genetische aanleg, gecombineerd met invloeden van buitenaf (zoals schadelijke stoffen, straling of tekorten aan bepaalde stoffen). Moedermelk heeft een veelzijdiger samenstelling dan flesvoeding, met name als het gaat om langeketenvetzuren, antistoffen, groeifactoren en antioxidanten.

De meta-analyse van Ghozy en collega’s gaat niet verder in op de antioxidanten in moedermelk. Met name wordt verzuimd te melden dat moedermelk melatonine bevat en dat dit in flesvoeding ontbreekt. Melatonine is niet alleen van belang voor een normaal slaap-waakritme, maar ook voor de ontwikkeling van de hersenen. Een pasgeboren baby is nog niet in staat melatonine aan te maken. Na de geboorte duurt het tussen negen en vijftien weken tot de eigen melatonineproductie op gang komt. Tot die tijd is een baby dus geheel afhankelijk van melatonine die hij via de moedermelk binnenkrijgt. Omdat de eerste maanden na de geboorte van vitaal belang zijn voor de ontwikkeling van de hersenen, kan het ontbreken van melatonine door het niet krijgen van borstvoeding bijdragen aan de ontwikkeling van autisme.

Bronnen
Ghozy S, Tran L, Naveed S, Quynh TTH, Helmy Zayan A, Waqas A, Sayed AKH, Karimzadeh S, Hirayama K, Huy NT. Association of breastfeeding status with risk of autism spectrum disorder: A systematic review, dose-response analysis and meta-analysis. Asian J Psychiatr. 2019 Dec 27;48:101916. doi: 10.1016/j.ajp.2019.101916. [Epub ahead of print]

Manohar H, Pravallika M, Kandasamy P, Chandrasekaran V, Rajkumar RP. Role of Exclusive Breastfeeding in Conferring Protection in Children At-Risk for Autism Spectrum Disorder: Results from a Sibling Case-control Study. J Neurosci Rural Pract. 2018 Jan-Mar;9(1):132-136. doi: 10.4103/jnrp.jnrp_331_17.

Melatonine vergroot de kans op zwangerschap

In de IVF-kliniek van de universiteiten van Extremadura en Cantabria (Espino en collega’s, Spanje) is onderzocht in hoeverre een melatoninetekort een rol speelt bij vrouwen met onverklaarde onvruchtbaarheid. In dit onderzoek werd gemeten hoeveel melatonine deze vrouwen ’s nachts maken en wat het melatoninegehalte was in enkele afgenomen eicellen. De resultaten werden vergeleken met metingen bij vrouwen die een kind hadden gekregen en in behandeling kwamen omdat hun partner onvruchtbaar was.
De melatonineproductie bleek bij vrouwen met onverklaarde onvruchtbaarheid meer dan de helft lager te zijn dan bij de moeders. Ook binnen in de afgenomen eicellen was de melatoninespiegel ongeveer de helft lager.
Vervolgens kregen alle vrouwen in een dubbelblind onderzoek ’s avonds 3 of 6 mg melatonine of een placebo. Na een maand volgde de IVF-behandeling. Hierna bleken de met melatonine behandelde vrouwen een grotere kans te hebben op een succesvolle zwangerschap dan de vrouwen die een placebo kregen. Het effect van de 3 mg- en de 6 mg-dosering was hetzelfde.

Dit onderzoek bevestigt eerder gepubliceerd onderzoek waaruit bleek dat vrouwen met onverklaarde onvruchtbaarheid vaker lage melatoninespiegels hebben. Ook een lagere melatonine in de follikelvloeistof (vloeistof rond de rijpe eicel) is al eerder aangetoond (Zheng 2017 en Tong 2017).

Of iemand ’s nachts te weinig melatonine aanmaakt kan in speeksel worden gemeten. De test om een nachtelijke melatoninespiegel te meten kun je via deze website aanvragen. De uitslag ervan wordt vergezeld van een persoonlijk advies .

Bronnen:
Espino J, Macedo M, Lozano G, Ortiz Á, Rodríguez C, Rodríguez AB, Bejarano I. Impact of Melatonin Supplementation in Women with Unexplained Infertility Undergoing Fertility Treatment. Antioxidants (Basel). 2019 Aug 23;8(9). pii: E338. doi: 10.3390/antiox8090338.
Zheng M, Tong J, Li WP, Chen ZJ, Zhang C. Melatonin concentration in follicular fluid is correlated with antral follicle count (AFC) and in vitro fertilization (IVF) outcomes in women undergoing assisted reproductive technology (ART) procedures. Gynaecol Endocrinol. 2018 May;34(5):446-450. doi: 10.1080/09513590.2017.1409713. Epub 2017 Nov 29.
Tong J, Sheng S, Sun Y, Li H, Li WP, Zhang C, Chen ZJ. Melatonin levels in follicular fluid as markers for IVF outcomes and predicting ovarian reserve. Reproduction. 2017 Apr;153(4):443-451. doi: 10.1530/REP-16-0641. Epub 2017 Jan 6.

Melatonine bij de behandeling van zwangerschapsvergiftiging

Op dit moment wordt onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat kunnen hebben bij een behandeling met melatonine.De reden hiervoor is dat in verschillende studies melatoninetekort is gevonden bij zwangeren met zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie).

Dou en collega’s van de Soochow-universiteit in China deden een meta-analyse van acht studies. In deze studies werden in totaal 276 zwangeren met zwangerschapsvergiftiging vergeleken met 183 vrouwen met een normaal verlopende zwangerschap. Gemiddeld zijn de melatoninespiegels van vrouwen met zwangerschapsvergiftiging bijna 70 procent lager dan die van gezonde zwangeren. Naarmate de zwangerschapsvergiftiging ernstiger was, bleken de melatoninespiegels lager te zijn.

Een verhoogde bloeddruk in de zwangerschap kan leiden tot zwangerschapsvergiftiging. Hierbij gaat de placentafunctie achteruit en kan daardoor een ernstige groeivertraging bij het ongeboren kind ontstaan. Dit komt tijdens ongeveer één op de twintig zwangerschappen voor. De bloeddrukverhoging is waarschijnlijk het gevolg van problemen in de ontwikkeling van de placenta, waardoor de uitwisseling tussen voedingsstoffen en afvalstoffen tussen moeder en ongeboren kind onvoldoende effectief verloopt. De achterliggende oorzaak is bloedvatwandbeschadiging door zuurstofstress en vorming van vrije radicalen in de placenta.

Om te zien in hoeverre melatonine bescherming biedt tegen de schadelijke gevolgen van zuurstofgebrek deden onderzoekers van universiteiten in Canada en de VS eerst fundamenteel weefselonderzoek. Hierbij werden stukjes placentaweefsel gebruikt van vrouwen die zojuist een gezond kind ter wereld hadden gebracht. Het weefsel werd onderworpen aan zuurstoftekort en daarna werd de schade opgemaakt. Vervolgens werd aan de helft van de stukjes weefsel melatonine toegevoegd en stelden de onderzoekers vast dat de schade was hersteld. De schade herstelde zich niet bij de stukjes placentaweefsel die niet met melatonine waren behandeld.

Op dit moment wordt in Australië onderzocht of zwangeren met een verhoogde bloeddruk baat kunnen hebben bij een behandeling met melatonine. Gegevens over resultaten zijn nog niet beschikbaar.

Wij adviseren om niet zomaar met melatonine te beginnen, maar eerst te meten of er sprake is van een melatoninetekort. Deze meting kan via deze website worden aangevraagd. Ook mag de dosis melatonine niet te hoog te zijn, omdat mensen met lage melatoninespiegels vaker problemen lijken te hebben met de afbraak van melatonine. Het gevolg hiervan is dat de melatoninespiegel ook overdag hoger wordt. Hierdoor raakt het slaap-waakritme ontregeld. Daarom krijg je van ons behalve de uitslag een advies over eventueel gebruik van melatonine.

Bronnen:
Dou Y, Lin B, Cheng H, Wang C, Zhao M, Zhang J, Wu J. The reduction of melatonin levels is associated with the development of preeclampsia: a meta-analysis. Hypertens Pregnancy. 2019 Feb 22:1-8. doi: 10.1080/10641955.2019.1581215. [Epub ahead of print]

Hobson SR, Wallace EM, Kingdom JC, Hodges RJ. A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Intervention Trial of Melatonin for the Prevention of Preeclampsia in Moderate- and High-Risk Women: The MELPOP Trial. Methods Mol Biol. 2018;1710:347-352. doi: 10.1007/978-1-4939-7498-6_28.