Tag: behandeling

Melatonine vertraagt beloop ziekte van Parkinson

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat melatonine een rol speelt bij de bescherming tegen het ontstaan van de ziekte van Parkinson. Dat geldt ook voor het gunstige effect van een behandeling met melatonine bij mensen die de ziekte van Parkinson hebben.

De ziekte van Parkinson is een aandoening van het zenuwstelsel. Daarbij zijn vooral zenuwen betrokken die spieren aansturen, speciaal die zenuwen die dopamine produceren. Dit leidt tot stijfheid van de spieren, het moeilijk op gang komen van bewegingen en meestal ook tot beven. Soms ontstaan ook stoornissen van de gevoelszenuwen, slaapproblemen, depressieve stemming en achteruitgang van het geheugen.

In de dopaminezenuwen worden schadelijke eiwitten afgezet en zo ontstaan de ‘Lewy bodies’. De precieze oorzaak hiervan is nog niet bekend. Erfelijke factoren spelen een rol, zij het een kleine. Ook bestaat er een relatie met het ouder worden en schedeltrauma zoals bij boksers voorkomt. Contact met schadelijke stoffen (zoals pesticiden, lood en mangaan) is waarschijnlijk een grote risicofactor. Drinken van koffie zou juist weer een beschermende factor zijn.

Bij de vorm van parkinson die te vooral maken heeft met ouder worden, spelen contact met schadelijke stoffen in de omgeving en vrije zuurstofradicalen een rol. Daarom is onderzocht in hoeverre melatonine als antioxidant bescherming biedt tegen de ziekte van Parkinson. Hiertoe werden proefdieren blootgesteld aan stoffen die erom bekend staan dat ze hersenafwijkingen veroorzaken zoals bij de ziekte van Parkinson. Bij de proefdieren die melatonine via hun voeding kregen, ontstonden duidelijk minder afwijkingen en bleef de motoriek beter dan bij de controlegroep die geen melatonine kreeg.

Recenter dubbelblind onderzoek bij mensen met de ziekte van Parkinson toonde het gunstige effect van een behandeling met melatonine aan. Bij dit onderzoek werd voor het meten van de ernst van de klachten gebruikgemaakt van de internationaal veel gebruikte ‘Unified Parkinson’s Disease Rating Scale’ (UPDRS). Hierbij wordt niet alleen gekeken naar de ernst van de lichamelijke klachten, maar ook naar de mate waarin het mogelijk is om gewone dagelijkse handelingen uit te voeren (ADL), en naar bijkomende klachten op gebied van gedrag, stemming en slaap. Op de laatste onderdelen was het effect van melatonine het grootste. Ook werd via bloedonderzoek gekeken naar eventuele veranderingen in diverse stoffen die te maken hebben met ontstekingen en antioxidantcapaciteit. Ook hierbij werden significante verbeteringen gezien. Via fundamenteel onderzoek in hersenweefsel (Li 2022) kon het beschermende effect van melatonine op de ontstekingsreactie in de dopaminezenuwen bij de ziekte van Parkinson worden aangetoond.

Er is nog nauwelijks onderzoek gedaan naar de dosis melatonine die nodig is om de behandeling van de ziekte van Parkinson te ondersteunen. Ieder advies is dus speculatief. Het meest voor de hand ligt het advies om ervoor te zorgen dat de melatoninespiegel iets hoger is dan gemiddeld bij gezonde mensen. Afhankelijk van hoe laag de melatoninespiegel is (meten van de melatoninepiek ’s nachts) ligt de dosis tussen 1 en 10 mg.

Voorkomen moet worden dat de melatoninespiegel overdag verhoogd is in plaats van bijna nul. Het normale golfpatroon van de melatoninespiegel en het normale dag- en nachtritme in het lichaam moeten behouden blijven. Als doorslaapproblemen ontstaan (’s nachts vaker wakker worden en/of ’s morgens te vroeg ontwaken) is dat een aanwijzing dat de melatoninespiegel overdag te hoog is geworden. Mensen bij wie de melatonineafbraak te traag verloopt, hebben hier meer kans op. Geadviseerd wordt in zulke gevallen de melatoninespiegel overdag te controleren.

Bronnen

Paul R, Phukan BC, Justin Thenmozhi A, Manivasagam T, Bhattacharya P, Borah A. Melatonin protects against behavioral deficits, dopamine loss and oxidative stress in homocysteine model of Parkinson’s disease. Life Sci. 2018 Jan 1;192:238-245. doi: 10.1016/j.lfs.2017.11.016. Epub 2017 Nov 11.

Daneshvar Kakhaki R, Ostadmohammadi V, Kouchaki E, Aghadavod E, Bahmani F, Tamtaji OR, J Reiter R, Mansournia MA, Asemi Z. Melatonin supplementation and the effects on clinical and metabolic status in Parkinson’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Neurol Neurosurg. 2020 Aug;195:105878.

Li J, Liu H, Wang X, Xia Y, Huang J, Wang T, Lin Z, Xiong N. Melatonin ameliorates Parkinson’s disease via regulating microglia polarization in a RORα-dependent pathway. NPJ Parkinsons Dis. 2022 Jul 8;8(1):90.

Peperdure COVID-19-medicijnen niet beter dan melatonine of andere goedkope alternatieven

Melatonine blijkt net zo effectief in de beginfase van COVID-19 als officieel toegelaten medicijnen die meer dan € 1000 per dag kosten. Dat geldt ook voor ivermectine. Dit blijkt uit een meta-analyse die de resultaten van meer dan duizend onderzoeken met meer dan honderd medicijnen voor de behandeling van COVID-19 met elkaar vergeleek.

 

 

 

 

In deze tabel staan de gegevens van de acht effectiefste middelen die in de beginfase van de ziekte gebruikt kunnen worden.

 

Nederlandse richtlijnen voor gebruik van medicijnen tegen COVID-19 bevatten wel peperdure nieuwe medicijnen, maar de véél goedkopere en net zo werkzame alternatieven worden afgeraden (ivermectine) of volledig genegeerd (melatonine). Dit blijkt uit de gegevens van Creative Commons, een Amerikaanse non-profit openbare databank, waarin alle publicaties over onderzoek naar alle werkzame stoffen tegen COVID-19 zijn verzameld. Deze worden verwerkt in zogeheten meta-analyses en gepubliceerd op hun website.

Elk onderzoek waarin een middel tegen COVID-19 wordt ingezet wordt in de meta-analyse van Creative Commons meegenomen. Dus niet alleen onderzoeksresultaten met officieel door de gezondheidsorganisaties geadviseerde en geregistreerde medicijnen, maar ook resultaten van onderzoek naar ‘alternatieve’ of ‘controversiële’ medicijnen. De meta-analyse wordt telkens als er een nieuwe publicatie verschijnt, bijgewerkt. De databank bevat nu meer dan duizend studies met een of meer medicijnen voor de behandeling van COVID-19. Daarbij zitten studies naar het effect van deze medicijnen op ernstig zieke patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen, maar ook op patiënten met milde klachten.

Medicijnen met vijf of meer publicaties, ongeacht fase van de ziekte

verbetering (%) dagprijs ($) studies patiënten
casirivimab 74 2100 9 35238
ivermectine 67 1 66 49396
bamlanivimab 65 1250 9 19400
melatonine 64 1 11 13517
povidonjodium 60 1 9 2256
antiandrogenen 59 5 6 523
nitazoxanide 55 4 6 1464
molnupiravir 54 700 5 2078
zink 48 1 20 50281
vitamine D 45 1 53 66371
Favipiravir 33 20 18 4231
colchicine 31 1 12 17762
hydroxychloroquine 25 1 298 413756
probiotica 21 5 13 16948
aspirine 20 1 23 80752
Remdesivir 19 3120 24 97505
metformine 14 10 11 25758
vitamine C 11 1 25 30398
convalescent plasma -1 5000 13 14426

Het véél minder effectieve, maar wel peperdure middel Remdesivir staat in de Nederlandse richtlijn bovenaan. In de meta-analyse van Creative Commons staat het als een van de minder effectieve middelen laag in de rij. Opvallend is dat in deze meta-analyse vitamine D zelfs betere resultaten geeft dan Remdesivir en dat Remdesivir niet eens beter lijkt te werken dan aspirine.

De volgende dwingende boodschap staat op de website van Creative Commons:

‘Treatments do not replace vaccines and other measures. All practical, effective, and safe means should be used. Elimination is a race against viral evolution. No treatment, vaccine, or intervention is 100% available and effective for all variants. Denying efficacy increases the risk of COVID-19 becoming endemic; and increases mortality, morbidity, and collateral damage.‘

Andere info over melatonine bij COVID-19 op deze website

Waarom melatonine als effectief middel tegen COVID-19 wordt genegeerd

Melatonine blijkt in eerste dubbelblindstudie effectief tegen COVID-19

Zeer gunstig effect van melatonine bij COVID-patiënten op IC

Monografie melatonine bij COVID-19

Wat doet melatonine bij COVID-19?

Zeer gunstig effect van melatonine bij COVID- patiënten op IC

Melatonine lijkt bij mensen met COVID-19 die op de IC zijn opgenomen, zeer gunstig uit te pakken. Het effect is mogelijk zelfs gelijkwaardig aan dexamethason, het medicijn dat momenteel eerste keus is op de IC. Aldus de eerste publicatie met resultaten van de behandeling van een grote groep COVID-19-patiënten met melatonine. Het betreft een prepublicatie op de website medRxiv, waarop belangrijke onderzoekresultaten voorafgaand aan publicatie in een medisch tijdschrift worden getoond.

Bij het onderzoek is in de dossiers van 948 COVID-19-patiënten die op de IC werden opgenomen en beademd werden, gekeken naar de medicijnen die zij daar kregen en naar de invloed die dit had op de overlevingskansen. De behandelresultaten werden vergeleken met een controlegroep die bestond uit 2981 patiënten die COVID-19 negatief waren en om een andere reden langdurig op de IC beademd waren. Veelgebruikte middelen waren spierverslappers (77 procent), verschillende soorten insuline (87 procent), dexamethason, prednison andere soorten bijnierschorshormonen (65 procent), melatonine (21 procent) en het kalmerende middel quetiapine (27 procent). Vervolgens werd er voor elk medicijn een statistische analyse gemaakt van de kans op overleving ten opzichte van patiënten die dit middel niet gebruikten. Gebruik van melatonine en enkele soorten insuline en het bijnierschorshormoon dexamethason was significant verbonden met een grotere kans op overleven. Gebruik van schildklierhormoon en de bijschildklierhormonen methylprednisolon en hydrocortison was juist significant verbonden met een grotere kans op sterfte.

In deze grafiek is te zien wat het effect van melatonine bij de behandeling was. Van de patiënten die een week aan de beademing lagen en melatonine kregen was de kans om te overleven 98 procent, terwijl dit bij de patiënten die geen melatonine kregen maar 72 procent was. En naarmate iemand langer op de IC moest blijven namen de overlevingskansen bij patiënten die melatonine kregen veel minder snel af dan bij patiënten die geen melatonine kregen.

Het is moeilijk om op basis van dit type onderzoek vast te stellen hoe groot de invloed van melatonine is op het gunstige beloop van de ziekte bij de gebruikers. Hiervoor is grootschalig dubbelblindonderzoek nodig. De meeste artsen willen liever wachten tot hiervan de resultaten bekend zijn. Hier is echter geen tijd voor, omdat dit type onderzoek vele maanden in beslag neemt. Die tijd is er niet, gezien de grote toeloop van COVID-19- patiënten naar de ziekenhuizen. Bovendien is melatonine een goedkoop en veilig middel, zonder echt schadelijke bijwerkingen. Bovendien kan het al in de beginfase van de ziekte voorgeschreven worden, waardoor de toestroom van patiënten naar de ziekenhuizen beperkt kan worden.

Lees hier meer over de werking van melatonine bij COVID-19.

Bron:

Ramlall V, Zucker J, Tatonetti N. Melatonin is significantly associated with survival of intubated COVID-19 patients. medRxiv [Preprint]. 2020 Oct 18:2020.10.15.20213546. doi: 10.1101/2020.10.15.20213546. PMID: 33083812; PMCID: PMC7574268.

Waarom melatonine als effectief middel tegen COVID-19 wordt genegeerd

Nederlandse artsen doen hun COVID-19-patiënten tekort als ze hen alleen maar behandelen met het officieel erkende virusdodende middel remdesivir en niet met melatonine. Melatonine heeft een vergelijkbaar effect en kost per behandeling slechts een fractie. In de Verenigde Staten is dat anders. Zelfs de Amerikaanse president Donald Trump krijgt van zijn behandelend specialisten melatonine voorgeschreven!

Tot nu toe verschenen er 53 wetenschappelijke artikelen over het effect van melatonine bij COVID-19 in ‘peer-reviewed’ medische vakbladen, die alleen artikelen opnemen die zijn geschreven door experts. Die artikelen worden beoordeeld door andere experts voordat het tijdschrift tot publicatie overgaat. Geen enkele Nederlandse wetenschapper heeft aan een van deze 53 publicaties meegewerkt. Nederlandse artsen zwijgen melatonine dood, terwijl in Spanje en in de Verenigde Staten melatonine al wel wordt voorgeschreven en het effect ervan bij COVID-19 wordt onderzocht.

In Nederland zegt het Advies Behandelopties bij Patiënten met COVID-19 van het SWAB (Stichting Werkgroep Antibioticabeleid) dat bij milde klachten nog geen medicatie gegeven wordt. Bij ernstige klachten, als extra zuurstofbehoefte ontstaat, is er een kort lijstje met de medicijnen die gegeven mogen worden. Op dit lijstje is remdesivir het enige officieel erkende virusdodende middel. Sinds die officiële erkenning is de prijs van een behandeling met remdesivir van € 250 omhooggeschoten naar € 2500. Dit is dus kassa voor de Amerikaanse fabrikant Gilead.

Omdat er geen patent meer rust op melatonine interesseert de farmaceutische industrie zich niet voor onderzoek naar het effect van melatonine tegen COVID-19. Een behandeling met melatonine bij COVID-19 kost nu minder dan € 20, dus daaraan is nauwelijks iets te verdienen. Een farmaceutisch bedrijf moet eerst honderden miljoenen investeren in onderzoek met melatonine bij COVID-19, om het officieel voor de behandeling van COVID-19 te kunnen laten registreren bij de gezondheidsautoriteiten. Hierna kan elk ander farmaceutisch bedrijf zonder die investeringskosten te maken melatonine voor de behandeling van COVID-19 verkopen..

De meeste Nederlandse artsen zijn in het algemeen conservatief. Ze houden graag vast aan protocollen en denken niet graag ‘out-of-the-box’. Melatonine valt namelijk in de categorie voedingssupplementen. Ze kiezen liever voor een ‘echt’ medicijn om te voorkomen dat hun collega’s ze met de nek aankijken. Omdat melatonine in potentie een effectief middel tegen COVID-19 is, doen ze met die keuze hun patiënten tekort.

WAAROM MELATONINE TOEVOEGEN AAN BEHANDELING VAN COVID-19

Begin 2020 werd Nederland overvallen door het coronavirus. Ongetwijfeld zullen er geneesmiddelen gevonden worden. En hopelijk komt er begin 2021 een vaccin tegen COVID-19 beschikbaar. Maar het duurt misschien jaren voor er een effectieve behandeling beschikbaar is. De luxe om hierop te wachten hebben we niet. De voorspelling was dat eind 2020, als het griepseizoen begint, er waarschijnlijk een tweede golf COVID-19-patiënten zou komen. Inmiddels is deze eind september al begonnen. Er is nu dus een grote behoefte aan een of meer veilige geneesmiddelen die gebruikt kunnen worden om de gevolgen van een besmetting met het coronavirus te beperken. Een van deze middelen kan melatonine zijn.1-7

Melatonine kan ingezet worden als profylactisch geneesmiddel om mensen die besmet zijn geraakt met het coronavirus, te beschermen tegen echt ziek worden. Melatonine kan ook therapeutisch gebruikt worden bij mensen die al ziek zijn. Het doel hiervan is de ernst van de ziekte COVID-19 te beperken en de kans op longcomplicaties zo klein mogelijk te maken. Melatonine kan gegeven worden in combinatie met andere geneesmiddelen. Het is een veilig en goedkoop middel en kan zonder problemen in grote hoeveelheden worden geproduceerd.

WAT MELATONINE DOET

Melatonine is een lichaamseigen stof die ’s nachts in de pijnappelklier in de hersenen wordt aangemaakt en die onder meer betrokken is bij het regelen van ons slaap-waakritme. Daarnaast vervult melatonine enkele andere essentiële functies.9 Zo is melatonine werkzaam als antioxidant en is het betrokken bij de afbraak van schadelijke stoffen die ons lichaam binnenkomen. Ook heeft melatonine een antivirale en ontstekingsremmende werking. Het draagt bij aan de lichamelijke afweer tegen bacteriën en virussen door onder meer T-cellen (speciale witte bloedcellen), te activeren.

Melatonine speelt een centrale regulerende rol bij het aansturen van deze processen en bij het dag-nachtritme van de verschillende stofwisselingsprocessen en de energiebalans. Deze balans zorgt ervoor dat de lichaamsprocessen tijdens de actieve fase overdag gericht zijn op energie leveren, zoals eten, vertering, opname van voedingsstoffen, opslaan van reserves en levering van energie door voedingsstoffen te verbranden. Tijdens de rustfase ’s nachts wordt juist energie uit opgeslagen reserves gehaald om de lichaamsprocessen tijdens de slaap te kunnen laten voortgaan. Melatonine zet daartoe onder meer bepaalde genen in het DNA ‘aan’ of juist ‘uit’ als de melatoninespiegel ’s avonds stijgt. Als ’s morgens de melatoninespiegel daalt, gebeurt het omgekeerde. De genen die waren ‘aangezet’ worden ‘uitgezet’ en andersom. Een tekort aan melatonine leidt er daardoor op den duur toe dat er minder aanmaak van insuline (suikerziekte) plaatsvindt en dat cellen ongevoeliger worden voor de werking van insuline (suikerziekte),10 Andere gevolgen zijn toename van vetopslag (overgewicht)11 en toename van de aanmaak van vetten (hart- en vaatziekten)12. Melatoninetekort speelt dus een rol bij alle belangrijke risicofactoren voor het ernstiger verloop van een corona-infectie.5

WAT DOET MELATONINE BIJ COVID-19?

Als sprake is van een virusinfectie activeert ons lichaam het immuunsysteem om het betrokken virus te bestrijden. Het coronavirus veroorzaakt echter zo’n heftige reactie van het immuunsysteem, dat het NLRP3-inflammasoom wordt geactiveerd en het lichaam overmatig veel cytokinen (afweerstoffen) produceert. Deze extreme reactie (cytokinenstorm) kan leiden tot de uitstoot van zoveel cytokinen dat niet alleen het virus wordt aangevallen, maar ook eigen weefselcellen.1,8 Dit proces doet zich vooral in de longen voor en kan in korte tijd een ernstige dubbele longontsteking met heftige benauwdheid veroorzaken. Beademing is dan vaak noodzakelijk.

Melatonine is ontstekingsremmer en antioxidant tegelijkertijd. Het is werkzaam tegen door virussen veroorzaakte acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS).3,8 Dit zijn de complicaties die leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie. Melatonine remt verder het NLRP3-inflammasoom en draagt er daardoor toe bij dat het immuunsysteem minder snel ontregeld raakt (‘cytokinenstorm’) bij een ernstige virusinfectie als COVID-19.8

Coronapatiënten ondervinden veel last van slaapproblemen. Voldoende slaap is zoals bekend van groot belang bij de genezing van iedere infectieziekte, ongeacht de oorzaak ervan. Melatonine verlicht slaapproblemen en bevordert daarmee het herstel.

ARGUMENTEN VOOR TOEPASSING VAN MELATONINE BIJ COVID-19

Wetenschappers uit verschillende landen wijzen erop dat melatonine bescherming kan bieden bij een besmetting met het coronavirus en de ernst van het ziektebeloop bij COVID-19 kan beperken. Hiervoor zijn vier zwaarwegende argumenten aan te voeren.

  1. Het gunstige effect van melatonine op de weerstand tegen infectieziekten en de regulatie van het immuunsysteem is ruimschoots aangetoond. Dat geldt ook voor de complicaties in de longen, namelijk de acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress syndroom (ARDS).3 Deze complicaties leiden tot langdurige opnames op de IC-afdeling vanwege de noodzakelijke beademing.
  2. Uit dierproeven blijkt dat melatonine effectief is bij de behandeling van met het coronavirus besmette muizen en bij op COVID-19 lijkende infectieziekten als SARS.2,3
  3. Een aantal risicofactoren om na een besmetting met het coronavirus COVID-19 te krijgen en op een ernstiger beloop hiervan, hebben te maken met lage melatoninespiegels. Dit geldt met name voor mensen ouder dan 65 jaar. De helft van de patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis zijn opgenomen, is ouder dan 65 jaar. Van de overledenen (die getest zijn) is driekwart ouder dan 75 jaar. Dat leeftijd een risicofactor is, kan te maken hebben met de afname van de melatonineproductie als je ouder wordt.8,13 De nachtelijke melatoninespiegel van zestigplussers is de helft lager dan die van twintigjarigen. De melatoninespiegel van mensen met overgewicht, diabetes en hart- en vaatziekten is vaak nog lager.11 Dat de ziekte bij kinderen zo mild verloopt, komt wellicht mede doordat kinderen tot in de puberteit juist twee- tot driemaal zoveel melatonine aanmaken als jongvolwassenen.12
  4. Mensen die negatief getest worden op het coronavirus en bij wie het virus dus niet gevonden wordt, blijken driemaal vaker melatonine te slikken dan mensen bij wie de test positief uitvalt.14

WANNEER KAN MELATONINE BIJ DE BEHANDELING VAN COVID-19 WORDEN INGEZET?

De ontwikkeling van nieuwe medicijnen kost miljoenen en het duurt jaren voordat de medicijnautoriteiten een nieuw middel hebben goedgekeurd. Melatonine kan echter direct worden ingezet omdat het al jarenlang wordt gebruikt en een erkend veilig middel is.

Een behandeling met melatonine moet niet te lang op zich laten wachten. Medisch specialisten uit de VS, Israël en Rusland noemen verschillende redenen waarom melatonine bij COVID-19-verschijnselen al in de beginfase van de ziekte zou moeten worden gegeven om het risico op een ernstig beloop zo klein mogelijk te maken.2 Daardoor zouden er minder mensen met corona op de IC hoeven te belanden. Al eerder wezen Chinese corona-artsen op het gebruik van melatonine bij de behandeling van coronapatiënten.3 Het eerste grote dubbelblind onderzoek naar het effect van een behandeling met melatonine bij COVID-19 is in april gestart in een aantal Spaanse ziekenhuizen.15 Het onderzoek wordt uitgevoerd bij mensen die in de gezondheidszorg werken en daarmee een verhoogd risico lopen op infectie met het coronavirus.

Referenties:

  1. Reiter RJ, Abreu-Gonzalez P, Marik PE, Dominguez-Rodriguez A. Therapeutic Algorithm for Use of Melatonin in Patients With COVID-19. Front Med (Lausanne). 2020;7:226. Published 2020 May 15
  2. Shneider A, Kudriavtsev A, Vakhrusheva A. Can melatonin reduce the severity of COVID-19 pandemic? Published online ahead of print, 2020 Apr 29. Int Rev Immunol. 2020;1‐10.
  3. Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Published online ahead of print, 2020 Mar 23. Life Sci. 2020;117583.
  4. Cheng F, Rao S, Mehra R. COVID-19 treatment: Combining anti-inflammatory and antiviral therapeutics using a network-based approach [published online ahead of print, 2020 Jun 30]. Cleve Clin J Med. 2020;10.3949/ccjm.87a.ccc037
  5. Simko F, Reiter RJ. Is melatonin deficiency a unifying pathomechanism of high risk patients with COVID-19? [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Life Sci. 2020;256:117902.
  6. Reiter RJ, Sharma R, Ma Q, Dominquez-Rodriguez A, Marik PE, Abreu-Gonzalez P. Melatonin Inhibits COVID-19-induced Cytokine Storm by Reversing Aerobic Glycolysis in Immune Cells: A Mechanistic Analysis [published online ahead of print, 2020 May 11]. Med Drug Discov. 2020;6:100044.
  7. Anderson G, Reiter RJ. Melatonin: Roles in influenza, Covid-19, and other viral infections. Rev Med Virol. 2020;30(3):e2109.
  8. Hardeland R, Tan DX. 2020. Protection by melatonin in respiratory diseases: valuable information for the treatment of COVID-19. Melatonin Research. 3, 3 (Jun. 2020), 264-275.
  9. Tordjman S, Chokron S, Delorme R, et al. Melatonin: Pharmacology, Functions and Therapeutic Benefits. Curr Neuropharmacol. 2017;15(3):434-443.
  10. Pourhanifeh MH, Hosseinzadeh A, Dehdashtian E, Hemati K, Mehrzadi S. Melatonin: new insights on its therapeutic properties in diabetic complications. Diabetol Metab Syndr. 2020;12:30. Published ahead of print 2020 Apr 8.
  11. Cipolla-Neto J, Amaral FG, Afeche SC, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review. J Pineal Res. 2014;56(4):371-381.
  12. Pandi-Perumal SR, BaHammam AS, Ojike NI, et al. Melatonin and Human Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017;22(2):122-132.
  13. Kennaway, DJ, Lushington, K, Dawson, D, Lack, L, van den Heuvel, C, & Rogers, N (1999). Urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion and aging: New results and a critical review of the literature. J Pineal Res. 27(4), 210-220.
  14. Jehi L, Ji X, Milinovich A, et al. Individualizing risk prediction for positive COVID-19 testing: results from 11,672 patients [published online ahead of print, 2020 Jun 10]. Chest. 2020;S0012-3692(20)31654-8. doi:10.1016/j.chest.2020.05.580.
  15. García IG, Rodriguez-Rubio M, Mariblanca AR, et al. A randomized multicenter clinical trial to evaluate the efficacy of melatonin in the prophylaxis of SARS-CoV-2 infection in high-risk contacts (MeCOVID Trial): A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21(1):466. Published 2020 Jun 3.

Melatonine als bescherming tegen COVID-19

De ernst van de ziekte COVID-19 zorgt voor een race tegen de klok om een effectief medicijn te ontwikkelen. Met het maken van nieuwe medicijnen zijn vele jaren gemoeid. Er moeten chemische stoffen worden ontwikkeld en ook het testen op veiligheid en effectiviteit bij mensen duurt lang. Die tijd hebben we helaas niet. Dus moeten we uitzoeken welke bekende medicijnen geschikt zouden kunnen zijn voor de behandeling van COVID-19. Op theoretische gronden is de lichaamseigen stof melatonine hiervoor de beste kandidaat. De afgelopen twee maanden verschenen 23 wetenschappelijke publicaties over potentieel gebruik van melatonine tegen het coronavirus. Inmiddels is ook het eerste grote dubbelblindonderzoek bij gezondheidswerkers in enkele Spaanse ziekenhuizen van start gegaan.

Melatonine is een veilig middel dat vooral bekend is vanwege het regelen van het slaap-waakritme. Minder bekend is dat melatonine werkzaam is tegen door virussen veroorzaakte acute longbeschadiging (ALI = acute lung injury) en het acute respiratory distress-syndroom (ARDS). Deze complicaties van COVID-19 leiden tot langdurige opnames op de IC vanwege de noodzakelijke beademing. Het zijn ook de belangrijkste oorzaken van overlijden aan een corona-infectie. Melatonine remt verder het NLRP3-inflammasoom en draagt er daardoor toe bij dat het immuunsysteem minder snel ontregeld raakt (‘cytokinenstorm’) bij ernstige virusinfecties, zoals COVID-19.

Van verschillende kanten wordt nu gewezen op melatonine als potentieel geneesmiddel bij COVID-19. Daarbij zou het in de beginfase preventief kunnen helpen en de kans op ziek worden na een besmetting kleiner maken. Ook zou het tijdens de ziekte gebruikt kunnen worden om de ernst van het ziektebeloop af te remmen en het risico op longcomplicaties te verkleinen. Hierover verscheen in het laatste nummer van Frontiers in Medicine een uitgebreid artikel. Naast diepgravende wetenschappelijke onderbouwing van het advies melatonine in te zetten bij de preventie en behandeling van COVID-19 werd ook een praktisch gebruiksadvies gegeven, namelijk 3 mg melatonine 30-60 minuten voor het naar bed gaan. Dit is een veilige dosis. Helaas werd niet vermeld dat één op de tien mensen melatonine traag afbreekt en dat voor hen deze dosis veel te hoog is.

Bronnen

Reiter RJ, Abreu-Gonzalez P, Marik PE, Dominguez-Rodriguez A. Therapeutic Algorithm for Use of Melatonin in Patients With COVID-19. Front Med (Lausanne). 2020;7:226. Published 2020 May 15

García IG, Rodriguez-Rubio M, Mariblanca AR, et al. A randomized multicenter clinical trial to evaluate the efficacy of melatonin in the prophylaxis of SARS-CoV-2 infection in high-risk contacts (MeCOVID Trial): A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21(1):466. Published 2020 Jun 3

Pubmed publicaties over melatonine en COVID-19:

Corona-infectie en de voorspellende waarde van melatoninegebruik

Nu er niet zoveel coronapatiënten meer op de IC’s liggen, is het beleid erop gericht besmette personen te lokaliseren en ze te isoleren. Daarom wordt nu iedereen met luchtwegklachten die misschien coronagerelateerd zijn, geadviseerd zich te laten testen. Tijdens de zomermaanden hebben veel minder mensen last van verkoudheid, keelpijn, koorts en hoesten dus nu is er voldoende testcapaciteit. Maar zodra de winter in aantocht is zullen veel meer mensen getest moeten worden. In de Verenigde Staten bestaat de vrees dat er dan niet genoeg tests beschikbaar zijn. Daarom rijst de vraag op welke basis er gekozen kan worden bij wie het wel en bij wie het geen zin heeft om te testen. Welke factoren hebben een voorspellende waarde? Daarnaar is onderzoek gedaan bij mensen die eerder getest werden op het coronavirus. Er vond afname plaats van slijm uit neus en keel, er werd gevraagd naar de gezondheidsklachten van dat moment en er werd een groot aantal vragen gesteld over onder andere wonen, werk, gezondheid, medicijngebruik en vaccinaties. De antwoorden werden gekoppeld aan de gegevens uit het elektronisch medisch patiëntendossier. Het doel was een computerprogramma te ontwikkelen dat op basis van al deze gegevens per individu voorspelt hoe groot de kans is op een positieve coronatest. Mocht er een tekort aan tests ontstaan, dan zou op basis van dit computerprogramma bepaald kunnen worden wie getest wordt.

Deelnemers aan dit onderzoek waren eerder in verschillende locaties van de Cleveland Clinic in de staten Ohio en Florida getest op het coronavirus. Uiteindelijk konden de gegevens van 11.672 patiënten worden gebruikt. Daarmee kon een ‘risicoprofiel’ worden gemaakt. Alle bekende risicofactoren konden hiermee worden bevestigd. Bij mannen blijkt de kans op een positieve test groter dan bij vrouwen. Ouderen hebben meer kans op een positieve test dan jongeren. Dat het risico op een positieve test groeit als er een gezinslid COVID-19 heeft, wekt evenmin verbazing. Opvallend is wel dat mensen die eerder gevaccineerd waren tegen griep of pneumokokken, minder vaak positief getest werden op corona.

Het opzienbarendst was dat mensen die carvedilol of melatonine slikten, minder vaak positief werden getest op corona. Van degenen die carvedilol (een in de VS veel voorgeschreven bètablokker tegen hoge bloeddruk) slikten, testte 45 procent minder positief op het virus. Van de mensen die melatonine slikten, testte zelfs 58 procent minder positief. Volgens de onderzoekers past dit bij de kennis over de werking van melatonine tegen het coronavirus, namelijk dat het enige mate van bescherming biedt. Melatoninegebruikers worden na een besmetting met het coronavirus minder vaak ziek en als ze ziek worden, verloopt de ziekte minder ernstig.  

Bronnen

Jehi L, Ji X, Milinovich A, et al. Individualizing risk prediction for positive COVID-19 testing: results from 11,672 patients [published online ahead of print, 2020 Jun 10]. Chest. 2020;S0012-3692(20)31654-8. doi:10.1016/j.chest.2020.05.580

Shneider A, Kudriavtsev A, Vakhrusheva A. Can melatonin reduce the severity of COVID-19 pandemic? Published online ahead of print, 2020 Apr 29. Int Rev Immunol. 2020;1‐10

Zhang R, Wang X, Ni L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Published online ahead of print, 2020 Mar 23. Life Sci. 2020;117583

Melatonine eerste keus slaapmiddel voor mensen met autisme

Vorige week verscheen de richtlijn van de American Academy of Neurology. Die noemt melatonine als eerste keus als slaapmiddel voor kinderen en volwassenen met autisme, als slaaphygiënemaatregelen niet of niet genoeg helpen.

Meer dan de helft (tussen 44 en 83 procent) van de kinderen met een autisme spectrum stoornis (ASS) heeft slaapproblemen die het dagelijks functioneren negatief beïnvloeden. Eigenlijk elk type slaapprobleem kan voorkomen, met name problemen met in slaap vallen, ’s nachts wakker worden en uit bed komen, ’s morgens te vroeg wakker worden en niet opnieuw in slaap vallen. Ook een onregelmatig slaap-waakritme en slaperigheid overdag door een duidelijk tekort aan totale slaapduur komen vaak voor. Dat slaapproblemen bij mensen met ASS vaak voorkomen kan wellicht worden verklaard doordat stoornissen in het melatonineritme bij hen vaker voorkomen. Ook zijn kinderen met ASS zich minder bewust van tijd en sociale aanwijzingen dat het bedtijd is.

Slaapproblemen komen overigens niet alleen bij kinderen met ASS voor. Een kwart van alle (vooral jonge) kinderen heeft slaapproblemen. Maar deze nemen met het ouder worden doorgaans af. Bij kinderen met ASS is dat doorgaans niet het geval.

Onvoldoende slaap heeft een nadelige invloed op de ontwikkeling en het leervermogen van kinderen met ASS. Ook hebben kinderen met ASS overdag vaker problemen met het reguleren van hun emoties en gedrag met driftbuien als gevolg.

Slaapproblemen bij kinderen met ASS hebben negatieve invloed op de slaap van hun ouders en dus op hun functioneren overdag. Het sociale leven van de volwassenen wordt beperkt en leidt soms tot relatieproblemen bijvoorbeeld omdat de ouderes het niet eens zijn over de aanpak van het slaapprobleem van hun kind. 

Bij de behandeling van slaapproblemen bij kinderen met ASS staan slaaphygiëneadviezen bovenaan: regelmaat in dag- en nachtritme (slapen, eten, enz), geen dutjes in de vier uur vóór bedtijd en een vast bedtijdritueel van maximaal dertig minuten. Stoeien en wilde spelletjes zijn dan taboe, net als mobieltjes en andere beeldschermen.

Bij kinderen met een (ontwikkelings)leeftijd van vijf jaar en jonger kan een gedragsmatige aanpak soelaas bieden. Dit vereist veel geduld en kan eigenlijk alleen uitgevoerd worden met ondersteuning van een slaapoefentherapeut (slaapcoach). Als er behalve van ASS sprake is van een ontwikkelingsachterstand kan een gedragstherapeut of orthopedagoog goede diensten bewijzen.

1. Graduated  extinction (geleidelijk aan afstand nemen) Kinderen die alleen in aanwezigheid van een van de ouders in slaap kunnen vallen, hebben ook ’s nachts een ouder nodig om weer in slaap te vallen als ze wakker zijn geworden. Doe je dat niet, dan zullen die kinderen net zolang uit bed komen of gillen tot je toegeeft.

2. Bedtime fading (opschuiven van de bedtijd) Als je het kind veel later naar bed brengt dan gebruikelijk kun je ervoor zorgen dat het kind extra slaperig is. Als dit lukt, kun je de bedtijd heel geleidelijk naar een eerder tijdstip verplaatsen.

Bij kinderen met een ontwikkelingsleeftijd boven vijf jaar kan cognitieve gedragstherapie worden toegepast. Ook hiervoor kun je bij een slaapoefentherapeut terecht.

Als slaaphygiënemaatregelen niet of niet genoeg helpen noemt de richtlijn van de American Academy of Neurology melatonine eerste keus als slaapmiddel bij kinderen en volwassenen met autisme. Het advies is om 30-60 minuten voor het naar bed gaan een lage dosis melatonine te geven (1-3 mg). Helaas wordt niet gewaarschuwd dat iemand met ASS wellicht melatonine te traag afbreekt. Dit is namelijk bij ongeveer een kwart van de mensen met ASS het geval. Door de trage afbraak kan het zijn dat de ingenomen dosis melatonine de volgende avond niet volledig is afgebroken. Daardoor kan er na enkele weken ook overdag sprake zijn van een hoge melatoninespiegel. Dit ontregelt het slaap-waakritme en helpt melatonine steeds slechter. Dit begint met ’s nachts vaker wakker worden. Of sprake is van een (beginnende) melatoninestapeling kan worden vastgesteld door tijdens de behandeling met melatonine overdag (tussen 12.00 en 14.00 uur) de melatoninespiegel te meten. Deze test kun je via deze website aanvragen.

Bron
Williams Buckley A, Hirtz D, Oskoui M, et al. Practice guideline: Treatment for insomnia and disrupted sleep behavior in children and adolescents with autism spectrum disorder: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology [published online ahead of print, 2020 Feb 12]. Neurology. 2020;10.1212/WNL.0000000000009033. doi:10.1212/WNL.0000000000009033

Het effect van supplementen bij borstkanker

Heel veel kankerpatiënten gebruiken vitaminen en andere supplementen. Uit een Amerikaans onderzoek blijkt dat tussen 64 en 81 procent van de volwassenen met kanker in de VS een of meer supplementen gebruikt. Het hoogste percentage (87%) wordt gevonden bij vrouwen met borstkanker. Dit zijn hogere cijfers dan van het gebruik van supplementen in het algemeen. Ongeveer de helft van alle volwassenen in de VS gebruikt een supplement. Dit betekent overigens niet dat supplementen enig nuttig effect hebben op het verloop van de ziekte, want dat is moeilijk te onderzoeken. Voor de meeste mensen geldt echter ‘baat het niet, schaadt het niet’. Of dat klopt, valt moeilijk vast te stellen.

Onlangs is bij 1340 vrouwen met borstkanker gericht onderzoek gedaan naar het effect dat supplementen hebben op het resultaat van chemotherapie. Voordat een vrouw begon met chemotherapie werd haar gevraagd welke supplementen zij gebruikte. Na zes maanden werd bij alle vrouwen gekeken naar het resultaat van de behandeling.

De resultaten van dit onderzoek waren bijzonder teleurstellend. Bij vrouwen die supplementen gebruikten met vitamine A, vitamine C, vitamine E, carotenoïden en co-enzym Q10 werd zes maanden na aanvang van de chemotherapie vaker een terugkeer van groei van kankercellen gevonden. Dit risico op terugkeer was ongeveer 50 procent hoger dan bij vrouwen die géén supplementen gebruikten. Bij gebruik van omega-3-vetzuren en glucosamine was de uitkomst minder slecht. Het enige supplement dat een gunstig effect had op het resultaat van de chemotherapie was melatonine! Hierbij was sprake van een verbetering van 15 procent in vergelijking met degenen die geen supplementen gebruikten.

Melatonine staat erg in de belangstelling bij onderzoekers naar nieuwe wegen bij de behandeling van borstkanker. Bestraling en chemotherapie zijn weliswaar in veel gevallen effectief, maar gaan vaak gepaard met (ernstige) bijwerkingen. Melatonine blijkt de werking van beide behandelingen zodanig te versterken dat bestraling of chemo lager gedoseerd of korter toegepast kan worden. Ook hebben de behandelingen minder bijwerkingen. De combinatiebehandeling leidt bovendien tot een grotere kans op genezing en tot een betere kwaliteit van leven. Uit recent onderzoek blijkt bovendien dat de combinatietherapie met melatonine leidt tot een afname van pijn bij vrouwen met borstkanker.

Bronnen
Ambrosone CB, Zirpoli GR, Hutson AD, et al. Dietary Supplement Use During Chemotherapy and Survival Outcomes of Patients With Breast Cancer Enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221) [published online ahead of print, 2019 Dec 19]. J Clin Oncol. 2019;JCO1901203. doi:10.1200/JCO.19.01203

Velicer CM, Ulrich CM. Vitamin and mineral supplement use among US adults after cancer diagnosis: a systematic review. J Clin Oncol. 2008;26(4):665-673. doi:10.1200/JCO.2007.13.5905

Melatonine helpt kankerpatiënten met slaapproblemen

Kankerpatiënten met slaapproblemen zijn gebaat bij een behandeling met melatonine (’s avonds) in combinatie met lichttherapie in de ochtend. Dit blijkt uit een actuele dubbelblindstudie in de VS.

Meer dan de helft van de mensen met kanker kampt met een verstoorde slaap, soms zelfs ernstig. Dit kan te maken hebben met een nachtelijk tekort aan melatonine. Onvoldoende slaap draagt betekent dat je overdag minder goed functioneert en kan ervoor zorgen dat andere klachten, zoals pijn, vermoeidheid en een depressieve stemming verergeren. Al meer dan tien jaar is bekend dat mensen met kanker ’s nachts minder melatonine aanmaken. Onderzoek naar de effectiviteit van melatonine bij slaapproblemen ligt dan ook voor de hand. Uit een zeer recent gehouden dubbelblindonderzoek blijkt dat melatonine effectief is bij het verbeteren van de slaapkwaliteit. Lichttherapie (’s morgens een halfuur voor een speciale daglichtlamp zitten) vergroot dit effect.

In de dubbelblindstudie werd een hoge dosis melatonine gebruikt (20 mg). Deze dosis is naar onze maatstaven véél te hoog. Voor het bereiken van een ‘normale’ nachtelijke melatoninespiegel in het bloed is een dosis tussen 1 en 3 mg ruim voldoende. Een te hoge dosis kan leiden tot opstapeling van melatonine in het lichaam en veroorzaakt vaak slaapproblemen doordat melatonine onwerkzaam wordt.

Melatonine wordt in de lever afgebroken door CYP1A2. Bij sommige mensen werkt dit enzym niet snel genoeg en is het minder actief (‘poor CYP1A2-metaboliser’). De oorzaak hiervan is niet een leverziekte, maar een verder onschuldige chromosoomverandering (mutatie van het gen CYP1A2), dat bij ongeveer 8 procent van alle mensen aanwezig is. Bij een te trage afbraak van melatonine kan een dosis van 1 mg al tot opstapeling van melatonine leiden. Kenmerkend voor melatoninestapeling is dat melatonine in het begin van de behandeling erg goed helpt, maar dat het effect langzaam afneemt. Dit leidt ertoe dat je ’s nachts vaker wakker wordt. Aanvankelijk blijft het inslaapeffect wel behouden. Een dosisverhoging is maar kort effectief; ophogen van de dosis verergert de melatoninestapeling alleen maar.

Melatonine is zonder recept verkrijgbaar. Helaas zit er dan geen gebruiksaanwijzing bij. Dit schijnt wettelijk verboden te zijn. Daarom hebben wij een uitgebreide bijsluiter gemaakt die je hier kunt downloaden. Daarin staat ondermeer dat bij volwassenen een dosis van 3 mg voldoende is. Melatonine kan het beste 30-45 minuten voor het gewenste tijdstip van inslapen worden ingenomen. Het inslaapeffect is sterker wanneer je het tablet fijnkauwt en enkele minuten in de mond houdt voordat je het inslikt. Je kunt in dit geval het beste binnen een kwartier na inname in bed stappen, omdat melatonine op deze manier sneller leidt tot slaperigheid.

Bronnen:
Yennurajalingam S, Carmack C, Balachandran D, Eng C, Lim B, et al. Sleep disturbance in patients with cancer: a feasibility study of multimodal therapy. BMJ Support Palliat Care. 2020 Jan 10. pii: bmjspcare-2019-001877. doi: 10.1136/bmjspcare-2019-001877. [Epub ahead of print]

Talib WH. Melatonin and Cancer Hallmarks. Molecules. 2018 Feb 26;23(3). pii: E518. doi: 10.3390/molecules23030518.

Li Y, Li S, Zhou Y, Meng X, Zhang JJ, Xu DP, Li HB. Melatonin for the prevention and treatment of cancer. Oncotarget. 2017 Jun 13;8(24):39896-39921. doi: 10.18632/oncotarget.16379.

Melatonine versterkt effect borstkankerbehandeling

Melatonine staat erg in de belangstelling bij onderzoekers naar nieuwe wegen bij de behandeling van borstkanker. De afgelopen vijf jaar verschenen er maar liefst 153 publicaties over het gebruik van melatonine bij de behandeling van borstkanker.

Bestraling en chemotherapie zijn weliswaar in veel gevallen effectief, maar het gebruik ervan gaat ook vaak gepaard met (ernstige) bijwerkingen. Melatonine blijkt de werking van beide behandelingen zodanig te versterken dat bestraling of chemo lager gedoseerd of korter toegepast kan worden en ook minder bijwerkingen veroorzaakt. De combinatiebehandeling leidt bovendien tot een grotere kans op genezing en tot een betere kwaliteit van leven. Uit zeer recent onderzoek blijkt ook dat de combinatietherapie met melatonine leidt tot een afname van pijn bij vrouwen met borstkanker.

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Behalve erfelijke factoren spelen lage melatoninespiegels een rol bij het ontstaan van borstkanker. Melatonine beschermt tegen het ontstaan van kankercellen doordat het ’s nachts zorgt voor reparatie van DNA-schade die overdag ontstaat. Daarnaast remt melatonine de groei van kankercellen.

Uit studies bij proefdieren met borstkanker blijkt dat een behandeling met melatonine een gunstig effect heeft. Inmiddels zijn ook de eerste resultaten van studies met melatonine bij vrouwen met borstkanker bekend. Zo blijkt melatonine het effect van bestraling vergroten. Het zorgt erook voor dat minder bijwerkingen optreden. Het effect is groter als tijdig wordt begonnen met de behandeling met melatonine. Als dat voorafgaand aan de bestraling al gebeurt, wordt de groei van kankercellen geremd en worden de kankercellen gevoeliger gemaakt voor de bestraling. Doorgaan met melatonine tijdens de bestraling vermindert tevens de ernst van de bijwerkingen van de bestraling. Het gunstige effect kan worden toegeschreven aan de anti-oxidanteigenschappen van melatonine.

Uit een ander recent verschenen medisch overzichtsartikel blijkt melatonine op verschillende manieren bij de bescherming van het lichaam tegen kanker betrokken te zijn.
In de eerste plaats remt melatonine de overgang van gezonde weefselcellen in de richting van kankercellen. Dit komt doordat melatonine beschermt tegen schadelijke invloeden van toxische stoffen en straling vanuit de omgeving. De anti-oxidanteigenschappen van melatonine spelen hierbij een rol.
In de tweede plaats remt melatonine de groeisnelheid van eenmaal ontstane kankercellen. Daarbij versterkt het bovendien de werking van een behandeling (zowel medicijnen als bestraling) tegen kanker.
In de derde plaats werkt melatonine beschermend tegen veranderingen binnen de chromosomen die te maken hebben met de veroudering van het lichaam. Er komt steeds meer bewijs voor de kankerremmende werking van melatonine, ook bij andere vormen van kanker. Inmiddels verschenen hierover meer dan 2000 wetenschappelijke publicaties.

Bij mensen met kanker is in verschillende onderzoeken vastgesteld dat zij lagere melatoninespiegels hebben dan gezonde leeftijdgenoten. Ook lijken mensen met hogere melatoninespiegels gezonder ouder te worden dan mensen met lagere melatoninespiegels.

Omdat bij mensen met kanker vaak lage melatoninespiegels worden gevonden, is het zinvol dat mensen bij wie kanker vaak in de familie voorkomt hun nachtelijke melatoninespiegel laten meten. Deze meting gebeurt in een zelf ’s nachts afgenomen kleine hoeveelheid speeksel. De test kun je via deze website aanvragen. Samen met de uitslag krijg je dan een persoonlijk advies.

Bronnen:
Palmer ACS, Souza A, Dos Santos VS, Cavalheiro JAC, Schuh F, Zucatto AE, Biazus JV, Torres ILDS, Fregni F, Caumo W. The Effects of Melatonin on the Descending Pain Inhibitory System and Neural Plasticity Markers in Breast Cancer Patients Receiving Chemotherapy: Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial. Front Pharmacol. 2019 Nov 22;10:1382. doi: 10.3389/fphar.2019.01382. eCollection 2019.

Zhu H, Chen Y, Bai LC, Cao XR, Xu R. Different. Effects of Melatonin on X-Rays-Irradiated Cancer Cells in a Dose-Dependent Manner. Dose Response. 2019 Sep 23;17(3):1559325819877271. doi: 10.1177/1559325819877271. eCollection 2019 Jul-Sep.

Amin N, Shafabakhsh R, Reiter RJ, Asemi Z. Melatonin is an appropriate candidate for breast cancer treatment: Based on known molecular mechanisms. J Cell Biochem. 2019 Aug;120(8):12208-12215. doi: 10.1002/jcb.28832. Epub 2019 Apr 30.

Najafi M, Salehi E, Farhood B, Nashtaei MS, Hashemi Goradel N, Khanlarkhani N, Namjoo Z, Mortezaee K. Adjuvant chemotherapy with melatonin for targeting human cancers: A review. J Cell Physiol. 2019 Mar;234(3):2356-2372. doi: 10.1002/jcp.27259. Epub 2018 Sep 7.